ACIDO CLODRONICO DOC*6F 100MG

ACIDO CLODRONICO DOC GENERICI SOLUZIONE INIETTABILE CON LIDOCAINA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea.

PRINCIPI ATTIVI

ACIDO CLODRONICO DOC Generici 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile conlidocaina: una fiala contiene 124,9 mg di clodronato disodico tetraid rato (equivalenti a 100 mg di clodronato disodico) e 33 mg di lidocaina cloridrato. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio. ACIDO CLODRONICO DOC Generici 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina: una fiala contiene 249,9 mg di clodronato disodico tetraidrato (equivalentia 200 mg di clodronato disodico) e 40 mg di lidocaina cloridrato. Ecc ipiente(i) con effetti noti: sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

ACIDO CLODRONICO DOC Generici 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile conlidocaina: sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili. ACI DO CLODRONICO DOC Generici 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina: sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo (acido clodronico) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati. Controindicazioni specifiche della lidocaina Ipersensibilita' alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina). Sindrome di Adam-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson White (fibrillazione atriale) o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, scompenso cardiaco acuto, ipovolemia.

POSOLOGIA

Il clodronato e' eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con clodronato e' necessario garantire un adeguato apporto di liquidi. Posologia. Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Lo schema posologico seguente deve essere considerato orientativo e puo' quindi essere adattato alle necessita' del singolo paziente. a) Fase di attacco La fase di attacco deve essere eseguita utilizzando una formulazione di clodronato per infusioneendovenosa. ACIDO CLODRONICO DOC Generici e' disponibile solo nella f ormulazione per uso intramuscolare. Pertanto, per la fase di attacco, deve essere prescritto un medicinale per cui e' disponibile una formulazione di clodronato per infusione endovenosa. b) Fase di mantenimentoACIDO CLODRONICO DOC Generici 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile co n lidocaina 100 mg/die per via intramuscolare per 2-3 settimane o, in alternativa, puo' essere preso in considerazione l'utilizzo di una formulazione di clodronato per uso orale. ACIDO CLODRONICO DOC Generici e' disponibile solo nella formulazione per uso intramuscolare. Pertanto, per la terapia per via orale deve essere prescritto un medicinale per cui e' disponibile una formulazione di clodronato per uso orale. La durata del trattamento, solitamente a lungo termine, e' in funzione dell'evoluzione della malattia. Si raccomanda la rivalutazione periodicadei parametri di riassorbimento osseo come guida per giudicare la nec essita' del proseguimento di terapia. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale La posologia, in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici, puo' variare come di seguito riportato: Terapia parenterale ACIDO CLODRONICO DOC Generici 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina per via intramuscolare 100 mg ogni 7-14 giorni, per 1 anno o piu' a seconda delle condizioni del paziente.ACIDO CLODRONICO DOC Generici 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile co n lidocaina per via intramuscolare 200 mg ogni 14-28 giorni, per 1 anno o piu' a seconda delle condizioni del paziente. ACIDO CLODRONICO DOCGenerici 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina puo' esse re utilizzato nelle pazienti che non hanno mai iniziato un trattamentocon clodronato. In caso di passaggio dalla somministrazione di ACIDO CLODRONICO DOC Generici 100 mg + 33 mg a ACIDO CLODRONICO DOC Generici200 mg + 40 mg, la somministrazione di una fiala di ACIDO CLODRONICO DOC Generici 200 mg + 40 mg ogni 14 giorni puo' essere utilizzata comeschema posologico alternativo nelle pazienti gia' in trattamento con una fiala da 100 mg alla settimana. La somministrazione di una fiala di ACIDO CLODRONICO DOC Generici 200 + 40 mg ogni 28 giorni puo' essereutilizzata come schema posologico alternativo nelle pazienti gia' in trattamento con una fiala da 100 mg ogni due settimane. In alternativa. Terapia orale ACIDO CLODRONICO DOC Generici e' disponibile solo nella formulazione per uso intramuscolare. Pertanto, per la terapia per via orale deve essere prescritto un medicinale per cui e' disponibile una formulazione di clodronato per uso orale. Non e' stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l'osteporosi. La necessita' di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 anni o piu' d'uso. Popolazioni speciali. Bambini: la sicurezza e l'efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Anziani. Non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con eta' superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di eta'. Pazienti con insufficienza renale: il clodronato e' eliminato principalmente per via renale. Pertanto, esso deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale. Somministrazione parenterale. Si raccomanda di ridurre il dosaggio di clodronato come segue. INSERIRE TABELLA Si raccomanda di somministrare clodronato prima dell'emodialisi, di ridurre la dose del 50% nei giorni liberi da dialisi, e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. E' da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione. Modo di somministrazione: ACIDO CLODRONICO DOC Generici 100 mg + 33 mgsoluzione iniettabile con lidocaina ACIDO CLODRONICO DOC Generici 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina Questi medicinali sono di esclusivo uso intramuscolare. Per evitare una iniezione intravasco lare accidentale si raccomanda di aspirare prima di iniettare il medicinale. Evitare di massaggiare la sede di iniezione.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo e' particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale. Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalita' renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici. Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senzamodifiche degli altri test di funzionalita' epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedere anche paragrafo 4.8). Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). Osteonecrosi della mandibola e/o mascella L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata adestrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), e' stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comp rendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella e' stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessita' di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria puo' esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l'interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Osteonecrosi del canale uditivo: e' stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi ela chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trau ma. L'eventualita' di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore: sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino asopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano sponta neamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato con reperti di diagnosticaper immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settiman e o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E' stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un'incompleta frattura del femore. Avvertenze importanti su alcuni eccipienti. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: ACIDO CLODRONICO DOC Generici 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioe' e' essenzialmente 'senza sodio'. ACIDO CLODRONICO DOC Generici200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina: questo medicinale contiene 32,2 mg di sodio per fiala, equivalente all'1,6% dell'assunz ione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina: episodi involontari di somministrazione intravascolare o sovradosaggio possono far aumentare le concentrazioni ematiche della lidocaina con conseguente comparsa di sintomi tossici acuti a livello nervoso centrale e cardiovascolare. Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi e' necessaria un'attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possonomanifestarsi episodi convulsivi. Con l'iniezione endovenosa possono i nsorgere in modo molto rapido episodi convulsivi e collasso cardiocircolatorio. Deve essere posta la massima attenzione al fine di evitare somministrazioni intravascolari accidentali. Una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un piu' accurato controllo del paziente sono richiesti in presenza di: cardiopatie, in particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca: aumento del rischio di tossicita' da lidocaina; blocco del sistema di conduzione cardiaca dovuto al fatto che gli anestetici locali possono inibire la conduzione atrio-ventricolare; malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicita' da lidocaina; ipertermia maligna familiare: una crisi puo' essere scatenata anche dagli anestetici locali come la lidocaina; epilessia: i pazienti con disturbi cerebrali caratterizzati da crisi convulsive devono essere monitorati molto attentamente per la comparsa di sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

INTERAZIONI

Altri bisfosfonati: e' controindicato l'uso concomitante con altri bisfosfonati. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): l'uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), piu' spesso con diclofenac, e' stato associato a disfunzione renale.Aminoglicosidi: a causa dell'aumentato rischio d'ipocalcemia, deve es sere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi. Estramustina: e' stato riportato che l'uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell'80%. Soluzioni contenenti cationi bivalenti: il clodronato forma complessi concationi bivalenti scarsamente solubili in acqua, che ne riducono l'as sorbimento. Pertanto, il clodronato non deve essere somministrato endovena con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer). Interazioni specifiche della lidocaina. Digitalici: la somministrazione di lidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalici puo' aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzioneatrioventricolare. Antiaritmici di classe I: la somministrazione simu ltanea di lidocaina e altri antiaritmici di classe I deve essere evitata per via del rischio della possibile comparsa di effetti avversi cardiaci gravi. Altri antiaritmici: qualora la lidocaina venga somministrata con altri medicinali antiaritmici come i bloccanti dei recettori beta o i bloccanti dei canali del calcio, l'effetto inibitorio sulla conduzione atrioA-ventricolare e intraventricolare e sulla contrattilita' puo' risultare aumentato. Altri anestetici locali: la co-somministrazione di vari anestetici locali puo' comportare effetti additivi a livello cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale. Rilassanti muscolari L'effetto dei rilassanti muscolari (per es. suxametonio) e' prolungato dalla lidocaina. Quinupristin / Dalfopristin: l'uso concomitante di quinupristin / dalfopristin deve essere evitato poiche' l'uso di questo antibiotico con lidocaina puo' portare ad un aumento della concentrazione di lidocaina. Interazioni farmacocinetiche: la lidocaina viene metabolizzata prevalentemente tramite gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante con principi attivi che sono substrati, inibitori o induttori degli enzimi epatici, dell'isoenzima CYP3A4 e CYP1A2, puo' influenzare la farmacocinetica della lidocaina e, di conseguenza, anche il relativoeffetto. Inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 La somministrazione concomita nte di lidocaina con inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche della lidocaina con successivo aumento della tossicita' neurologica e cardiovascolare. Amiodarone Cimetidina Fluvoxamina Beta-bloccanti (eccetto esmololo) Aumento dei livelli plasmatici. Altri inibitori noti di CYP3A4 Inibitori proteasici (per es. ritonavir), antibiotici macrolidi (per es. eritromicina), antifungini (per es. ketoconazolo, itraconazolo). Altri inibitori noti di CYP1A2 Ciprofloxacina. Induttori di CYP3A4 e/o CYP1A2 Principi attivi che inducono CYP3A4 e/o CYP1A2, come barbiturici (principalmente fenobarbital), carbamazepina, fenitoina, terapia ormonale sostitutiva orale o primidone,accelerano la clearance plasmatica della lidocaina, riducendone perta nto l'efficacia.

EFFETTI INDESIDERATI

La somministrazione di clodronato per via intramuscolare puo' indurre dolorabilita' al sito di iniezione, anche in considerazione della durata della terapia. In rare circostanze i bisfosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi e' necessario interrompere il trattamento e far riferimento a un oftalmologo. In pazienti con cancro in trattamentocon regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente p er via endovenosa e' stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (vedere anche paragrafo 4.4). La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi inpazienti trattati per osteoporosi. La reazione piu' comunemente ripor tata e' la diarrea, che usualmente e' lieve ed e' piu' frequente con idosaggi piu' alti. Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia c ol trattamento orale sia con quello parenterale, sebbene possa differire la loro frequenza. Grado di insufficienza renale: clearance creatinina: 50-80 ml/min; riduzione del dosaggio: 25 %. Grado di insufficienza renale: clearance creatinina: 12-50 ml/min; riduzione del dosaggio: 25-50 %. Grado di insufficienza renale: clearance creatinina: < 12 ml/min; riduzione del dosaggio: 50 %. * In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo. ** Usualmentelievi. Viene usato il piu' appropriato termine MedDRA per descrivere una reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. Esperienza post-marketing. Patologie dell'occhio: durante l'esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite e' stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all'aspirina. Reazioni di ipersensibilita' che si manifestano come disturbi respiratori. Patologie renali ed urinarie: insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida infusione endovenosa di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Pazienti con insufficienza renale"). Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l'uso concomitante di FANS, piu' spesso diclofenac. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati come zoledronato e pamidronato (vedere anche paragrafo 4.4). In pazienti che assumono ACIDO CLODRONICO DOC Generici e' stato riportato grave doloreosseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono sta te infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con ACIDO CLODRONICO DOC Generici. L'esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con ACIDO CLODRONICO DOC Generici.Durante l'esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni. Raro: fratture femorali atipiche sottotrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bisfosfonati). Molto raro: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati). Effetti indesiderati specifici della lidocaina Gli effetti indesiderati che si verificano con la lidocaina sono generalmente dovuti o a reazioni di ipersensibilita' o a concentrazioni ematicheeccessivamente elevate a causa di iniezione intravascolare accidental e e/o a dosaggio eccessivo. La conseguente tossicita' sistemica puo' essere alla base di occasionali effetti eccitatori del sistema nervoso centrale e occasionali effetti depressivi cardiovascolari. Vedere "Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina" nel paragrafo 4.4. Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati della lidocaina cloridrato organizzati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Non sono disponibili dati sufficienti per stabilire la frequenza dei singoli effetti elencati. Disturbi del sistema immunitario Reazione di tipo anafilattoide, broncospasmo, edema laringeo fino al collasso cardiorespiratorio da shock anafilattico. Patologie del sistema nervosoManifestazioni di eccitazione o di depressione associate a vertigini, sonnolenza, turbe della visione, trisma, parestesia, tremori seguiti da modificazioni dello stato di coscienza, convulsioni, coma. Disturbipsichiatrici: ansia, disorientamento. Patologie cardiache: bradicardi a, aritmie, depressione miocardica fino all'arresto cardiaco. Patologie dell'occhio: midriasi, visione offuscata, diplopia. Patologie gastrointestinali: nausea, vomito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, broncospasmo, depressione respiratoria. Patologie vascolari: ipotensione, ipertensione, collasso circolatorio. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee di tipo vario,orticaria, prurito. Patologie dell'orecchio e del labirinto: tinnito, iperacusia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalaz ione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Fertilita': in studi su animali, il clodronato non causa danni fetali,ma grosse dosi riducono la fertilita' maschile. Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del clodronato sulla fertilita' dell'uomo. Gravidanza: sebbene negli animali il clodronato passa attraverso la barriera placentare, non e' noto, nell'uomo, se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se nell'uomo il clodronato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C'e' solo una limitata quantita' di dati sull'uso del clodronato nella donna in gravidanza. La lidocaina attraversa la placenta. Non ci sono prove che la lidocaina provochi disturbi nel processo riproduttivo, quale l'aumento dell'incidenza di malformazioni, o abbia effetti diretti o indiretti sul feto. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sul feto. In ogni caso, ACIDO CLODRONICO DOC Generici non e' raccomandato durante la gravidanza e in donne in eta' fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva. Allattamento: nell'uomo non e' noto se il clodronato sia escreto nel latte materno. Non puo' essere escluso un rischio per il lattante. La lidocaina viene escreta nel latte materno in piccole quantita'. Durante il trattamento con ACIDO CLODRONICO DOC Generici l'allattamento al seno deve essere interrotto. "