BYETTA*SC1PEN 1,2ML 5MCG/20MCL

BYETTA SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analoghi del recettore GLP-1 (Glucagon -Like Peptide-1).

PRINCIPI ATTIVI

Ogni dose contiene 5 microgrammi (mcg) di exenatide in 20 microlitri (mcl), (0,25 mg di exenatide per mL). Ogni dose contiene 10 microgrammi(mcg) di exenatide in 40 microlitri (mcl), (0,25 mg di exenatide per mL). Eccipiente con effetto noto. Byetta 5 mcg: ogni dose contiene 44 mcg di metacresolo. Byetta 10 mcg: ogni dose contiene 88 mcg di metacresolo. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Metacresolo, mannitolo, acido acetico glaciale, sodio acetato triidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Byetta e' indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in associazione a: metformina; sulfoniluree; tiazolidindioni; metformina e una sulfonilurea; metformina e un tiazolidindione in adulti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di queste terapie orali. Byetta e' indicato anche come terapia aggiuntiva a insulina basale con o senza metformina e/o pioglitazone inadulti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con qu esti medicinali.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia: la terapia con exenatide a rilascio immediato (Byetta) deveessere iniziata con una dose di 5 mcg di exenatide due volte al giorn o (BID) per almeno un mese, al fine di migliorare la tollerabilita'. La dose di exenatide puo', poi, essere aumentata a 10 mcg BID per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. Non sono raccomandate dosisuperiori a 10 mcg BID. Exenatide a rilascio immediato e' disponibile in penna preriempita da 5 mcg o 10 mcg di exenatide per dose. Exenati de a rilascio immediato puo' essere somministrata in qualsiasi momentonei 60 minuti precedenti il pasto della mattina e della sera (o i due principali pasti del giorno, distanti l'uno dall'altro circa 6 ore o piu'). Exenatide a rilascio immediato non deve essere somministrata dopo i pasti. Se viene saltata un'iniezione, il trattamento deve essere continuato con la successiva dose prevista. Exenatide a rilascio immediato e' raccomandata per un impiego in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 che stanno gia' ricevendo metformina, una sulfonilurea,pioglitazone e/o un'insulina basale. L'uso di exenatide a rilascio im mediato puo' essere continuato quando un'insulina basale viene aggiunta alla terapia esistente. Quando exenatide a rilascio immediato viene aggiunta alla terapia in atto con metformina e/o pioglitazone, la dosedi metformina e/o pioglitazone puo' essere mantenuta poiche' non e' p revisto nessun aumento del rischio di ipoglicemia, se confrontato allametformina da sola o al pioglitazone da solo. Quando exenatide a rila scio immediato e' aggiunta alla terapia con una sulfonilurea, una riduzione della dose della sulfonilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Quandoexenatide a rilascio immediato e' usata in combinazione con insulina basale, la dose di insulina basale deve essere valutata. Nei pazienti ad aumentato rischio di ipoglicemia si deve prendere in considerazionedi ridurre la dose di insulina basale (vedere paragrafo 4.8). La dose di exenatide a rilascio immediato non ha bisogno di essere aggiustata giorno per giorno sulla base dell'automonitoraggio dei livelli di gli cemia. L'automonitoraggio della glicemia e' necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si iniziail trattamento con Byetta e l'insulina viene ridotta. Si raccomanda u n approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Popolazioni speciali. Anziani: nei pazienti sopra i 70 anni exenatide a rilascio immediato deve essere usata con cautela e l'incremento di dose da 5mcg a 10 mcg deve essere effettuato con particolare attenzione. L'esp erienza clinica nei pazienti sopra i 75 anni e' molto limitata. Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 mL/min) non e' necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 mL/min), l'incremento di dose da 5 mcg a 10 mcg deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Exenatide non e' consigliata per l'uso in pazienti con una malattia renale in stadio terminale o con compromissione renale severa (clearancedella creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione e patica: nei pazienti con compromissione epatica non e' necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'efficacia di exenatide in bambini e adolescenti di eta' inferiore a 18 anni non e' stata dimostrata. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione: ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nella coscia, nell'addome o nella parte alta delle braccia. Exenatide a rilascio immediato e l'insulina basale devono essere somministrati in due iniezioni separate. Per le istruzioni sull'uso della penna, vedere il paragrafo 6.6 e il manuale per l'utilizzatore allegato al foglio illustrativo.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Durante l'uso Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C. La penna non deve essere conservata con l'ago inserito. Riposizionare il cappuccio sulla penna per proteggerla dalla luce.

AVVERTENZE

Exenatide non deve essere usata nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Exenatide non e' un sostituto dell'insulina. E' stata segnalata l'insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito dirapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere par agrafo 4.2). Exenatide a rilascio immediato non deve essere somministrata mediante iniezione endovenosa o intramuscolare. Compromissione renale: nei pazienti con una malattia renale in fase terminale sottopostia dialisi, dosi singole di 5 mcg di exenatide a rilascio immediato ha nno causato un aumento della frequenza e della severita' delle reazioni avverse gastrointestinali. Exenatide a rilascio immediato non e' consigliata per un uso nei pazienti con una malattia renale in fase terminale o con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min). L'esperienza clinica in pazienti con compromissione renale moderata e' molto limitata (vedere paragrafo 4.2). Sono stati riportati spontaneamente casi non comuni di alterazione della funzione renale,incluso aumento della creatininemia, compromissione renale, peggioram ento dell'insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto la dialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano condizioni in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, gli antagonisti dell'angiotensina-II, prodotti medicinali antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilita' dell'alterazione della funzione renale e' stata osservata con un trattamento di supporto e con l'interruzione dell'assunzione dei medicinali potenzialmente responsabili di questi eventi, inclusa exenatide. Pancreatite acuta: l'uso di agonisti del recettore GLP-1 e' stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati riportati casi spontanei di pancreatite acuta con exenatide. La risoluzione della pancreatite e' stataosservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati cas i molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo che caratterizza la pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, exenatide deve essere interrotta; se la pancreatiteacuta e' confermata, il trattamento con exenatide non deve essere rip reso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite. Patologia gastrointestinale severa: exenatide non e' stata studiatain pazienti con patologie gastrointestinali severe, inclusa la gastro paresi. Il suo uso e' comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto,l'uso di exenatide non e' consigliato nei pazienti con patologie gast rointestinali severe. Ipoglicemia: quando exenatide a rilascio immediato e' stata usata in associazione ad una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia e' stata superiore a quella osservata con placebo in associazione ad una sulfonilurea. Negli studi clinici, i pazienti con lievecompromissione renale, sottoposti al trattamento in associazione ad u na sulfonilurea, hanno avuto un aumento dell'incidenza dell'ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all'uso di una sulfonilurea, deve esserepresa in considerazione una riduzione della dose della sulfonilurea. Rapida perdita di peso: in circa il 5% dei pazienti trattati con exenatide negli studi clinici e' stata osservata una perdita di peso maggiore di 1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entita' puo' avere conseguenze dannose. I pazienti con rapida perdita di peso devonoessere monitorati per segni e simtomi di colelitiasi. Medicinali usat i in maniera concomitante: l'effetto di exenatide a rilascio immediatonel rallentare lo svuotamento gastrico puo' ridurre il grado e la vel ocita' di assorbimento di prodotti medicinali somministrati per via orale. Exenatide a rilascio immediato deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con medicinali per via orale che richiedono unrapido assorbimento gastrointestinale o che presentano un intervallo terapeutico molto stretto. Nel paragrafo 4.5 sono fornite specifiche raccomandazioni per l'assunzione di questi prodotti medicinali rispettoa exenatide a rilascio immediato. L'uso di exenatide a rilascio immed iato in associazione a derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell'alfa-glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 o altri agonisti del recettore del GLP-1 non e' stato studiato e non puo' essere raccomandato. Eccipienti: questo medicinale contiene metacresolo, che puo' causare reazioni allergiche. Questo medicinale contiene meno di una 1 mmole di sodio per dose, cioe' e' praticamente senza sodio.

INTERAZIONI

L'effetto di exenatide a rilascio immediato nel rallentare lo svuotamento gastrico puo' ridurre il grado e la velocita' di assorbimento di prodotti medicinali somministrati per via orale. Pazienti che assumono medicinali con un intervallo terapeutico molto stretto o medicinali che richiedono un attento monitoraggio clinico devono essere seguiti attentamente. Questi medicinali devono essere assunti secondo una modalita' standard rispetto all'iniezione di exenatide a rilascio immediato. Se questi prodotti medicinali devono essere somministrati con il cibo,i pazienti devono essere avvertiti di assumerli, se possibile, con il pasto quando exenatide a rilascio immediato non e' somministrata. Per prodotti medicinali orali che per l'efficacia sono particolarmente di pendenti dai livelli di concentrazione, come gli antibiotici, i pazienti devono essere avvisati di assumere questi medicinali almeno 1 ora prima dell'iniezione di exenatide a rilascio immediato. Formulazioni gastroresistenti contenenti sostanze sensibili alla degradazione gastrica, come gli inibitori della pompa protonica, devono essere assunti almeno 1 ora prima o piu' di 4 ore dopo l'iniezione di exenatide a rilascio immediato. Digossina, lisinopril e warfarin: quando digossina, lisinopril e warfarin sono stati somministrati 30 minuti dopo exenatide, e' stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla Cmax o l'AUC. Tuttavia, dopo la commercializzazione, e' stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell'INR (Rapporto Internazionale Normalizzato) durante l'uso concomitante di warfarin e exenatide. L'INR deve essere tenuto sotto stretto controllo all'inizio della terapia e durante l'aumentodella dose di exenatide a rilascio immediato nei pazienti in trattame nto con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.8). Metformina o sulfoniluree: non sono attesi effetti clinici rilevanti di exenatide a rilascio immediato sulla farmacocinetica di metformina o sulfoniluree. Pertanto, non sono necessarie limitazioni nei tempi di assunzione di questi prodotti medicinali rispetto all'iniezione di exenatide a rilascio immediato. Paracetamolo: il paracetamolo e' stato usato come esempio di farmaco per valutare l'effetto di exenatide sullo svuotamento gastrico. Quando 1000 mg di paracetamolo sono stati somministrati insieme a 10 mcg di exenatide a rilascio immediato, al tempo 0 (zero) e 1 ora, 2 ore e 4 ore dopo l'iniezione di exenatide a rilascio immediato, l'AUC di paracetamolo si e' ridotta rispettivamente del 21%, 23%, 24% e 14%; la Cmax si e' ridotta rispettivamente del 37%, 56%, 54%e 41%; il Tmax e' aumentato da 0.6 ore nel periodo di controllo a, ri spettivamente, 0.9 ore, 4.2 ore, 3.3 ore e 1.6 ore. L'AUC, la Cmax e il Tmax del paracetamolo non sono variati in maniera significativa quando il paracetamolo e' stato somministrato 1 ora prima dell'iniezione di exenatide a rilascio immediato. In base ai risultati di questo studio non e' richiesto un aggiustamento della dose di paracetamolo. Inibitori della Idrossi Metil Glutaril Coenzima A (HMG CoA) reduttasi: l'AUCe la Cmax di lovastatina sono diminuite rispettivamente di circa il 4 0% e 28%, e il tmax e' stato ritardato di circa 4 ore quando exenatidea rilascio immediato (10 mcg due volte al giorno) e' stata somministr ata in associazione con una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, l'uso concomitante di exenatide a rilascio immediato con inibitori della HMG CoA reduttasi non e' stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Variazioni del LDL-C o colesterolo totale sono possibili,tuttavia, non e' richiesto un aggiustamento predeterminato della dose . I profili lipidici devono essere regolarmente monitorati. Etinilestradiolo e levonorgestrel: la somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 mcg di etinilestradiolo piu' 150 mcg di levonorgestrel) un'ora prima di exenatide a rilascio immediato (10 mcg due volte al giorno) non ha modificato l'AUC, la Cmax o la Cmin di etinilestradioloo levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combin ato 30 minuti dopo exenatide a rilascio immediato non ha modificato l'AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della Cmax di etinilestradiolo, una riduzione del 27-41% della Cmax di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del Tmax dovuto ad uno svuotamento gastrico piu' lento. La riduzione della Cmax e' di limitata rilevanza clinica e non e' necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali. Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' frequentisi sono verificate principalmente a livello gastrointestinale (nausea , vomito, diarrea). La reazione avversa riportata piu' frequentemente da sola e' stata la nausea che e' stata associata all'inizio del trattamento ed e' diminuita con il proseguimento della terapia. I pazienti possono manifestare ipoglicemia quando exenatide a rilascio immediato e' usata con una sulfonilurea. La maggior parte delle reazioni avverseassociate con l'uso di exenatide a rilascio immediato sono state di i ntensita' da lieve a moderata. Da quando exenatide a rilascio immediato e' stata commercializzata, la pancreatite acuta e' stata riportata con una frequenza non nota e l'insufficienza renale acuta e' stata riportata non comunemente (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse: reazioni avverse riportate con exenatide a rilascio immediato nel corso degli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee (non osservate durante gli studi clinici, frequenza non nota). Negli studi clinici, le terapie di base comprendevano metformina, una sulfonilurea, un tiazolidindione o una combinazione di medicinali ipoglicemizzanti orali. Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini preferiti MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza e' cosi' definita: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse di exenatide a rilascio immediato identificate dagli studi clinici edalle segnalazioni spontanee. Patologie del sistema emolinfopoietico. Trombocitopenia indotta da farmaci: non nota ^3. Patologie epatobilia ri. Colecistite: non comune ^1; colelitiasi: non comune ^1. Disturbi del sistema immunitario. Reazione anafilattica: raro ^1. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Ipoglicemia (con metformina e una sulfonilurea) ^2: molto comune ^1; ipoglicemia (con una sulfonilurea): molto comune ^1; riduzione dell'appetito: comune ^1; disidratazione, generalmente associata a nausea, vomito e/o diarrea: non comune ^1. Patologie del sistema nervoso. Cefalea ^2: comune ^1; vertigini: comune ^1; disgeusia: non comune ^1; sonnolenza: non comune ^1. Patologie gastrointestinali. Ostruzione intestinale: raro ^1; nausea: molto comune ^1; vomito: molto comune ^1; diarrea: molto comune ^1; dispepsia: comune ^1; dolore addominale: comune ^1; malattia da reflusso gastroesofageo: comune ^1; distensione addominale: comune ^1; pancreatite acuta: non nota ^3; eruttazione: non comune ^1; costipazione: comune ^1; flatulenza: comune ^1; svuotamento gastrico rallentato: non comune ^1. Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo. Iperidrosi ^2: comune ^1; alop ecia: non comune ^1; rash maculare e papulare: non nota ^3; prurito e/o orticaria: comune ^1; edema angioneurotico: non nota ^3. Patologie renali e urinarie. Alterata funzione renale comprendente insufficienza renale acuta, peggioramento dell'insufficienza renale cronica, compromissione della funzione renale, aumento della creatininemia: non comune^1. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somminist razione. Nervosismo: comune ^1; astenia ^2: comune ^1; reazioni a livello del sito d'iniezione: non comune ^1. Esami diagnostici. Diminuzione del peso corporeo: non comune ^1; aumento dell'INR (international normalised ratio: rapporto normalizzato internazionale) in associazione all'uso concomitante di warfarin, in alcuni casi accompagnato da sanguinamento: non nota ^3. ^1 Incidenza basata sugli studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio immediato n=5763 totale (pazienti in trattamento con sulfanilurea n=2971). ^2 In studi controllati con insulina come comparatore, in cui metformina e una sulfonilurea sono stati somministrati in associazione, l'incidenza per queste reazioni avverse e' stata simile nei pazienti trattati con insulina e con exenatide a rilascio immediato. ^3 Dati di segnalazioni spontanee (denominatore non noto). Quando exenatide a rilascio immediato viene usata in associazione ad una terapia con insulina basale,l'incidenza e il tipo degli altri eventi avversi osservati sono stati simili a quelli rilevati negli studi clinici controllati con exenatid e in monoterapia, in associazione a metformina e/o sulfonilurea o a untiazolidindione, con o senza metformina. Descrizione di reazioni avve rse selezionate. Trombocitopenia indotta da farmaci: la trombocitopenia indotta da farmaci (DITP) con anticorpi anti-piastrine dipendenti daexenatide e' stata riscontrata nel post marketing. La DITP e' una rea zione immuno-mediata causata da anticorpi anti-piastrine farmaco dipendenti. Questi anticorpi causano la distruzione delle piastrine in presenza di un farmaco sensibilizzante. Ipoglicemia: nel corso degli studiclinici su pazienti trattati con exenatide a rilascio immediato e una sulfonilurea (con o senza metformina), l'incidenza dell'ipoglicemia e ' stata maggiore rispetto al placebo (23,5% e 25,2% versus 12,6% e 3,3%) ed e' apparsa essere dipendente dalle dosi sia di exenatide a rilascio immediato che della sulfonilurea. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti nell'incidenza o nella gravita' dell'ipoglicemia con exenatide rispetto al placebo, in associazione a un tiazolidindione, con o senza metformina. L'ipoglicemia e' stata riportata nell'11% e nel 7% dei pazienti trattati rispettivamente con exenatide e placebo. La maggior parte degli episodi di ipoglicemia sono stati di intensita'da lieve a moderata e si sono risolti con la somministrazione di carb oidrati per via orale. In uno studio a 30-settimane quando exenatide arilascio immediato o il placebo sono stati aggiunti alla terapia esis tente con insulina basale (insulina glargine), la dose di insulina basale e' stata diminuita del 20% nei pazienti con HbA 1c <= 8,0% nel disegno del protocollo per minimizzare il rischio di ipoglicemia. Entrambi i bracci di trattamento sono stati titolati per ottenere i livelli target di glicemia a digiuno (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono state differenze clinicamente significative nell'incidenza degli episodi di ipoglicemia nel gruppo in trattamento con exenatide a rilascio immediato rispetto al gruppo in trattamento con placebo (rispettivamente 25% e 29%). Non ci sono stati episodi di ipoglicemia maggiore nel braccio trattato con exenatide a rilascio immediato.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili: se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con exenatidedeve essere interrotto. Gravidanza: non vi sono dati adeguati proveni enti dall'uso di exenatide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Exenatide non deve essere usata durante la gravidanza ed e' raccomandato l'uso di insulina. Allattamento: non e' noto se exenatide passi nel latte umano. Exenatide non deve essere usata durante l'allattamento. Fertilita': non sono stati effettuati studi di fertilita' sull'essere umano.