CERTICAN*60CPR DISPERS 0,25MG

CERTICAN COMPRESSE DISPERSIBILI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti immunosoppressori selettivi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa dispersibile contiene 0,1/0,25 mg di everolimus. Eccipiente(i) con effetto noto: ogni compressa dispersibile contiene 1/2 mg di lattosio monoidrato e 72/179 mg di lattosio anidro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Butilidrossitoluene (E321), magnesio stearato (E470 B), lattosio monoidrato, ipromellosa Tipo 2910, crospovidone Tipo A, lattosio anidro, silice colloidale anidra.

ECCIPIENTI

Trapianto renale e cardiaco: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lievea moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Nel trapianto renale e cardiaco, Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. Trapiantodi fegato: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organ o in pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Nel trapianto di fegato, Certican deve essere utilizzato in associazione con tacrolimus e corticosteroidi.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Certican e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' nota a everolimus, sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA

Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d'organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio della concentrazione ematica di everolimus. Posologia. Adulti: nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore si raccomanda una dose iniziale di 0,75 mg due volte al giorno in associazione a ciclosporina da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato si raccomanda una dose di 1,0 mg due volte al giorno in associazione a tacrolimus, somministrando la dose iniziale approssimativamente 4 settimane dopo il trapianto. I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione alle concentrazioni ematiche, alla tollerabilita', alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministratiin associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose pos sono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggioterapeutico del farmaco). Popolazioni speciali Pazienti neri L'incide nza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia e' risultata significativamente superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto di rene rispetto ai pazienti non neri. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti neri possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un'efficacia simile a quella dei pazienti non neri (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull'uso di everolimus nei pazienti neri. Popolazione pediatrica: nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale o epatico, Certican non deve essere usato. La sicurezza e l'efficacia di Certican nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco non e' stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Pazienti anziani (>= 65 anni): l'esperienza clinica in pazienti con eta' >65 anni e' limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di >=65-70 anni di eta' (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale Non sono richieste modifiche della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con funzionalita' epatica compromessa: le concentrazioni ematiche minime di everolimus devono essere attentamente monitorate in pazienti con funzionalita' epatica compromessa. La dose deve essere ridotta a circa due terzi della dose normale nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh Class A), a circa la meta' della dose normale nei pazienti con moderata compromissione (Child Pugh-Class B) ed a circa un terzo della dose normale nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio terapeutico dei livelli del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Sono di seguito elencate le dosi ridotte arrotondate alla piu' vicina dose in compresse. Riduzione della dose di Certican in pazienti con compromissione epatica. Trapianto di rene e di cuore. Funzionalita' epatica normale: 0,75 mg bid; lieve compromissione epatica (child- pugh a): 0,5 mgbid; moderata compromissione epatica (child- pugh b): 0,5 mg bid; gra ve compromissione epatica (child- pugh c): 0,25 mg bid. Trapianto di fegato. Funzionalita' epatica normale: 1 mg bid; lieve compromissione epatica (child- pugh a): 0,75 mg bid; moderata compromissione epatica (child- pugh b): 0,5 mg bid; grave compromissione epatica (child- pugh c): 0,5 mg bid. Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): si raccomanda l'uso di metodiche con adeguate caratteristiche di prestazione quando e' necessario determinare basse concentrazioni di ciclosporina o di tacrolimus. Certican ha uno stretto indice terapeutico che puo' richiedere aggiustamenti della dose per mantenere la risposta terapeutica.Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico della concentrazio ne ematica di everolimus. Sulla base dell'analisi esposizione-efficacia ed esposizione- sicurezza, si e' riscontrato che i pazienti che raggiungono concentrazioni ematiche minime di everolimus >=3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con concentrazioni ematiche minime di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, sia nel trapianto di rene, di cuore e di fegato.Il limite superiore del range terapeutico raccomandato e' di 8 ng/ml. L'esposizione superiore ai 12 ng/ml non e' stata studiata. Gli interv alli raccomandati di everolimus si basano su metodi cromatografici. E'particolarmente importante monitorare le concentrazioni ematiche di e verolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente la dose (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione dicompresse dispersibili rispetto alle compresse. Teoricamente, l'aggiu stamento della dose di Certican deve essere basata sulle concentrazioni minime ottenute > 4-5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. Poiche' esiste una interazione tra ciclosporina ed everolimus, le concentrazioni di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell'esposizione alla ciclosporina (ovvero concentrazioniematiche minime <50 ng/ml). I pazienti con compromissione epatica dev ono avere di preferenza concentrazioni minime corrispondenti alla parte superiore dell'intervallo di esposizione di 3-8 ng/ml. Dopo l'iniziodel trattamento o dopo l'aggiustamento della dose, il monitoraggio de ve essere effettuato ogni 4-5 giorni fino ad osservare concentrazioni stabili di everolimus in 2 misurazioni consecutive delle concentrazioni minime in quanto nei pazienti con compromissione epatica il prolungamento dell'emivita ritarda il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli aggiustamenti posologici devono basarsi su concentrazioni minime stabili di everolimus. Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene: Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican, l'esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalita' renale. Sulla base dell'esperienza acquisita dallo studio A2309, lariduzione dell'esposizione alla ciclosporina deve iniziare immediatam ente dopo il trapianto utilizzando le seguenti finestre raccomandate di concentrazioni ematiche minime (C 0).

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Gestione dell'immunosoppressione: negli studi clinici, Certican e' stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab o con tacrolimus e corticosteroidi. L'associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non e' stata ampiamente studiata. L'uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non e'stato adeguatamente studiato. Associazione con induzione da timoglobu lina: si consiglia stretta cautela con l'uso di un regime terapeutico comprendente induzione con timoglobulina (globulina di coniglio anti-timocita) e Certican/ciclosporina/steroidi. In uno studio clinico su pazienti riceventi trapianto di cuore (Studio A2310 - vedere paragrafo 5.1) e' stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto un incremento dell'incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni fatali, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un'induzione con globulinadi coniglio anti-timocita. Infezioni gravi ed opportunistiche: i pazi enti trattati con immunosoppressori, Certican compreso, sono esposti ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e da protozoi). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multipla progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate aduna carica immunosoppressiva totale elevata e possono portare a condi zioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalita' renale in deterioramento o sintomi neurologici. In pazienti trattati con Certican sono state segnalate infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con Certican e' stata raccomandata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e peril Citomegalovirus (CMV) per i primi 3 mesi dopo il trapianto, partic olarmente per i pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche. Compromissione della funzionalita' epatica Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime (C 0) di everolimus e l'aggiustamento della dose di everolimus nei pazienti con funzionalita' epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2). A causa di una piu' lunga emivita di everolimus nei pazienti con compromissione epatica(vedere paragrafo 5.2), deve essere effettuato il monitoraggio terape utico di everolimus dopo l'inizio del trattamento o dopo un aggiustamento della dose fino al raggiungimento di concentrazioni stabili. Interazione con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale Si deve porre cautela quando Certican e' assunto in associazione a substrati delCYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico a causa del potenziale di interazioni tra farmaci. Se Certican e' assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che e' stato somministrato per via orale (vedere paragrafo 4.5). Interazione con forti inibitori o induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (PgP): la somministrazione contemporanea con farmaci forti inibitori delCYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (PgP) (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, tel itromicina, ritonavir) puo' aumentare i livelli ematici di everolimus e non e' raccomandata a meno che il beneficio non superi il rischio. La somministrazione contemporanea con forti induttori del CYP3A4 e/o della PgP (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina) none' raccomandata, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se la somministrazione contemporanea con induttori o inibitori del CYP3A4 e /o della PgP non puo' essere evitata, si raccomanda di controllare le concentrazioni di everolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente durante la relativa somministrazione concomitante a everolimus e dopo la sospensione di tali farmaci. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Linfomi ed altri tumori maligni: i pazienti che ricevono una terapiaimmunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolar e della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all'intensita' del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all'uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasiecutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l'esposizione ai raggi UV e alla luce solare e di utilizzare una protezione solare appropriata. Iperlipidemia Nei pazienti sottoposti a trapianto, l'uso di Certican con ciclosporina in microemulsione o tacrolimus e' stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che puo' richiedere un trattamento farmacologico. I pazienti che assumono Certicandevono essere controllati per l'iperlipidemia e, se necessario, tratt ati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche alloro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperl ipidemia gia' nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivocomprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio benef icio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Certican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di rabdomiolisi ed altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Angioedema: Certican e' stato associato allo sviluppo di angioedema. Nella maggioranza dei casi segnalati i pazienti stavano assumendo ACE inibitori come trattamento concomitante. Disfunzione renale indotta da inibitori della calcineurina in associazione ad everolimus:nel trapianto renale e cardiaco, Certican inassociazione a dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfu nzione renale. Per evitare la disfunzione renale sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l'uso in combinazione con Certican. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutatemodifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare ri guardo la riduzione della dose di ciclosporina.

INTERAZIONI

Everolimus e' ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e,in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina-P (PgP), pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non e' raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del 3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l'eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si e' dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore di tipo misto del CYP2D6. Tutti gli studidi interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina. Effetti di altre sostanze attive su everolimus. Potenti inibitori di cyp3a4/pgp. Ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina, nefazodone, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir,indinavir, nelfinavir: laco- somministrazione con potenti inibitori di cyp3a4/pgp non ? raccom andata a meno che i benefici non superino i rischi. Moderati inibitoridi cyp3a4/pgp. Eritromicina, imatinib, verapamil, ciclosporina orale, cannabidiolo (inibitore della p-gp), fluconazolo, diltiazem, nicardip ina: si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi inibitori del cyp3a4/pgp vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Usare cautela quando non puo' essere evitata la co- somministrazione di moderati inibitori del cyp3a4 o di inibitori di pgp. Monitorare attentamente gli effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di everolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dronedarone: non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione. Amprenavir, fosamprenavir: non studiata. Atteso un aumento dell'esposizione. Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano cyp3a4/pgp: la combinazione deve essere evitata. Potenti e moderati induttori del cyp3a4. Rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina: la co-somministrazione con potenti induttori di cyp3a4 non ? raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi. Fenobarbitale, efavirenz, nevirapina: si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi induttori del cyp3a4 vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Erba di san giovanni (hypericum perforatum): preparazioni contenenti l'erba di san giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus. Sostanze la cui concentrazione plasmatica puo' essere alterata daeverolimus. Octreotide: la co-somministrazione di everolimus (10 mg a l giorno) e octreotide depot ha aumentato la C min di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/placebo) di 1,47 volte. Ciclosporina Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione. Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP) Lasomministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in as sociazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell'atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattivita' biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati nonpossono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi . I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto" dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi. Substratidel CYP3A4 somministrati per via orale: sulla base di risultati in vi tro, le concentrazioni sistemiche ottenute dopo una dose orale giornaliera di 10 mg rendono improbabile l'inibizione della PgP, del CYP3A4 edel CYP2D6. Tuttavia non puo' essere esclusa l'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino. Uno studio di interazione su soggetti saniha dimostrato che la co-somministrazione per via orale di una dose di midazolam, un substrato bersaglio sensibile al CYP3A4, e di everolimu s ha portato ad un aumento del 25% della C max di midazolam e ad un aumento del 30% dell'AUC di midazolam. E' probabile che l'effetto sia causato dall'inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Pertanto everolimus puo' influenzare la biodisponibilita' dei substratidel CYP3A4 cosomministrati per via orale. Tuttavia non e' atteso un e ffetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati del CYP3A4somministrati per via sistemica. Se everolimus e' assunto con substra ti del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano un basso indice terapeutico (es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che e' stato somministrato per via orale.Vaccinazioni: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta a lla vaccinazione e la vaccinazione effettuata durante il trattamento con Certican puo' essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato. Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

a) Riassunto del profilo di sicurezza. Le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall'analisi dell'incidenza a 12 mesi di eventi segnalati in studi controllati, randomizzati multicentriciche valutavano l'associazione di Certican con inibitori della calcine urina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Certican. Certican in combinazione con ciclosporina e' stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Certican) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioniITT, vedere paragrafo 5.1). L'associazione di Certican e tacrolimus e ' stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1). Gli eventi avversi piu' comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellitodi nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, sti psi, nausea, edema periferico, difficolta' di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico). L'insorgenza degli eventi avversi puo'dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensita' e durata). Negli studi che associavano Certican e ciclosporina e' stato osservatoun aumento della creatinina sierica piu' frequentemente nei pazienti trattati con Certican in associazione a dose piena di ciclosporina in microemulsione rispetto al gruppo di controllo. L'incidenza globale degli eventi avversi e' stata inferiore nei pazienti che assumevano dosiridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza di Certican somministrato con ciclosporina a doseridotta e' risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal do ve era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che per una minore frequenza dell'aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III. b) Riassunto delle reazioni avverse. Di seguito sono contenute le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell'ambito degli studi clinici di fase III. Se non segnalato altrimenti, questi disturbi sono stati identificati attraverso un'incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazienti trattati con Certican verso pazienti in trattamento con regimi di terapia standard senza Certican, o sulla base della stessa incidenza nel caso l'evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo delle reazioni avverse e' relativamente coerente in tutte le indicazioni di trapianto. Essa e' stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA. Le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenza che viene definita come: molto comune (>= 1/10)