CILOSTAZOLO SAN*28CPR 100MG

CILOSTAZOLO SANDOZ 100 MG COMPRESSE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale).

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antitrombotici.

PRINCIPI ATTIVI

Cilostazolo.

ECCIPIENTI

Amido di mais; cellulosa microcristallina; calcio carmellosa; ipromellosa 5/6 CP; magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Cilostazolo e' indicato per aumentare la distanza massima percorsa a piedi senza dolore nei pazienti con claudicatio intermittens, senza dolore a riposo e senza necrosi dei tessuti periferici (arteriopatia periferica - classe Fontaine II); indicato come trattamento di seconda linea, in pazienti nei quali modifiche dello stile di vita (tra cui smettere di fumare e programmi di attivita' fisica sotto la guida di un supervisore) e altri interventi appropriati non sono riusciti a migliorare sufficientemente i sintomi della claudicatio intermittens.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; grave insufficienza renale: clearance della creatinina < 25 ml/min; insufficienza epatica moderata o grave; insufficienza cardiaca congestizia; gravidanza; pazienti con nota predisposizione alle emorragie (per es. ulcera peptica attiva, ictus emorragico recente (nei 6 mesi precedenti), retinopatia diabetica proliferativa, ipertensione scarsamente controllata); pazienti con storia di tachicardia ventricolare, di fibrillazione ventricolare o di ectopie multifocali ventricolari, sia adeguatamente trattati che non, e pazienti con allungamento dell'intervallo QT; pazienti con una storia di grave tachiaritmia; pazienti trattati contemporaneamente con due o piu' agenti antipiastrinici o anticoagulanti supplementari (ad esempio l'acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivaroxaban e apixaban); pazienti con angina pectoris instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, o un intervento coronarico negli ultimi 6 mesi.

POSOLOGIA

La dose raccomandata di cilostazolo e' di 100 mg due volte al giorno. Il cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima della colazione e della cena. L'assunzione del cilostazolo insieme al cibo ha evidenziatoun aumento delle concentrazioni plasmatiche massime (C max ) del cilo stazolo, che puo' essere associato ad un aumento dell'incidenza di reazioni avverse. Il trattamento con cilostazolo deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento della claudicatio intermittens. Bisogna rivalutare il paziente dopo 3 mesi di trattamento, al fine di interrompere il trattamento con cilostazolo nei casi in cui l'effetto sia insufficiente o non vi sia un miglioramento dei sintomi. I pazienti intrattamento con cilostazolo dovrebbero continuare a mantenere le modi fiche allo stile di vita (cessazione del fumo e esercizio fisico), e gli interventi farmacologici (come riduzione dei lipidi e trattamento antiaggregante) per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Cilostazolo non e' un sostituto di tali trattamenti. La riduzione della dose a 50 mg due volte al giorno e' raccomandata nei pazienti trattati con farmaci che inibiscono fortemente il CYP3A4, ad esempio, alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori della proteasi, o medicinali cheinibiscono fortemente il CYP2C19, ad esempio omeprazolo. Pazienti anz iani: non ci sono indicazioni particolari per il dosaggio negli anziani. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite. Pazienti con insufficienza renale: non e' necessario un aggiustamento della dose in pazienti con clearance della creatinina > 25 ml/min. Il cilostazolo e' controindicato in pazienti con clearance della creatinina <= 25 ml/min. Insufficienza epatica: nei pazienti con epatopatia lieve non e' necessario alcun adattamento della dose. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica damoderata a grave. Poiche' il cilostazolo viene prevalentemente metabo lizzato attraverso gli enzimi epatici, e' controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

L'idoneita' del trattamento con cilostazolo deve essere attentamente valutata insieme ad altre opzioni di trattamento come la rivascolarizzazione. Sulla base del meccanismo d'azione, cilostazolo puo' indurre tachicardia, palpitazioni, tachiaritmia e/o ipotensione. L'aumento dellafrequenza cardiaca associato con cilostazolo e' di circa 5-7 bpm; nei pazienti a rischio questo puo' indurre angina pectoris. I pazienti ch e possono presentare un aumento del rischio di gravi eventi avversi cardiaci a seguito di un aumento della frequenza cardiaca, ad esempio pazienti con malattia coronarica stabile, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con cilostazolo, mentre e' controindicato l'uso di cilostazolo in pazienti con angina pectoris instabile o infarto miocardico/intervento coronarico negli ultimi 6 mesi, o storia di grave tachiaritmia. Si deve usare cautela quando si prescrive il cilostazolo a pazienti con ectopia atriale o ventricolare e a pazienti con fibrillazione atriale o flutter. I pazienti devono essere sollecitati a riferire qualsiasi episodio di emorragia o di comparsa di ematomi durante il trattamento. In caso di emorragia retinica la somministrazione del cilostazolo deve essere interrotta. Grazie all'effetto inibitorio del cilostazolo sull'aggregazione piastrinica, e' possibile che inconcomitanza di interventi chirurgici (inclusi anche quelli meno inva sivi, come l'estrazione dentaria) si osservi un aumento del rischio diemorragia. Se un paziente deve essere sottoposto a chirurgia elettiva e non e' necessario un effetto antiaggregante, il cilostazolo deve es sere sospeso 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Sono stati riportati casi rari o molto rari di anomalie ematologiche comprese trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi regrediscono interrompendo l'assunzione del cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e anemia aplastica hanno avuto un esito fatale. Oltre a segnalare episodi di emorragia e di facile comparsa di lividi, i pazienti devono essere sollecitati a riportare immediatamente ogni altro segno che possa suggerire uno sviluppo precoce di discrasia ematica come piressia o mal di gola. Deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo se si sospetta un'infezione o se esiste evidenza clinica di discrasia ematica. L'assunzione del cilostazolo deve essere rapidamente interrotta se esiste evidenza clinica o di laboratorio di anomalie ematologiche. Nel caso di pazienti in terapia con potenti inibitori del CYP3A4 o CYP2C19, sono stati evidenziati aumenti dei livelli plasmatici di cilostazolo. In tali casi, si raccomanda un dosaggio di cilostazolo pari a50 mg due volte al giorno. E' necessaria cautela quando si somministr a il cilostazolo insieme ad altri agenti che potenzialmente possono ridurre la pressione sanguigna, a causa della possibilita' di effetti ipotensivi additivi con una tachicardia riflessa. E' necessaria cautela quando si somministra il cilostazolo contemporaneamente ad altri agenti che inibiscono l'aggregazione piastrinica.

INTERAZIONI

Il cilostazolo e' un inibitore della PDE III con attivita' antipiastrinica. In uno studio clinico su soggetti sani, la somministrazione di 150 mg due volte al giorno per cinque giorni non ha causato un prolungamento del tempo di sanguinamento. La cosomministrazione a breve termine (<= 4 giorni) di acido acetilsalicilico e cilostazolo ha evidenziatoun aumento del 23 -25 % dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica ex vivo indotta da ADP, rispetto alla somministrazione del solo acido acetilsalicilico. Non sono emersi apparenti tendenze ad una maggiore incidenza di eventi emorragici avversi nei pazienti che assumevano il cilostazolo e l'acido acetilsalicilico rispetto ai pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di acido acetilsalicilico. La cosomministrazione di cilostazolo e clopidogrel non ha alcun effetto sulla conta delle piastrine, sul tempo di protrombina (PT) o sul tempo parzialedi tromboplastina attivata (aPTT). Tutti i volontari sani dello studi o hanno mostrato un tempo di emorragia prolungato con l'assunzione delsolo clopidrogel e la cosomministrazione del cilostazolo non ha avuto un effetto additivo significativo sul tempo di sanguinamento. Si deve usare cautela nella somministrazione del cilostazolo insieme a medici nali che inibiscono l'aggregazione piastrinica. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio a intervalli regolari del tempo di sanguinamento. Il trattamento con cilostazolo e' controindicato in pazienti che stanno assumendo due o piu' farmaci antiaggreganti/ anticoagulantisupplementari. Un alto tasso di emorragia e' stata osservato con l'us o concomitante di clopidogrel, ASA e cilostazolo nello studio CASTLE. In uno studio clinico con singola dose non sono stati osservati ne' inibizione del metabolismo del warfarin ne' effetti sui parametri della coagulazione (PT, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, e' necessaria cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con cilostazolo e con qualsiasi sostanza anticoagulante, ed e' necessario un monitoraggio frequente per ridurre il rischio di emorragia. Il trattamento con cilostazolo e' controindicato in pazienti che stanno assumendo due o piu' farmaci antiaggreganti/anticoagulanti supplementari. Il cilostazolo viene ampiamente metabolizzato dagli enzimi CYP, in particolare CYP3A4e CYP2C19, e in misura minore CYP1A2. Il metabolita deidro, che ha un a potenza di inibizione dell'aggregazione piastrinica da 4 a 7 volte superiore a quella del cilostazolo, sembra formarsi principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Il metabolita 4'-trans-idrossi, che ha unapotenza di un quinto rispetto al cilostazolo, sembra si formi prevale ntemente nel citocromo CYP2C19. Pertanto i medicinali che inibiscono il CYP3A4 o il CYP2C19 aumentano l'attivita' farmacologica totale del cilostazolo, e possono aumentare gli effetti indesiderati del cilostazolo. Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente forti inibitori del CYP2C19 o CYP3A4 la dose raccomandata e' di 50 mg due volte al giorno. La somministrazione di cilostazolo con eritromicina ha comportato un aumento pari al 72% dell'AUC del cilostazolo, accompagnato daun aumento pari al 6% dell'AUC del metabolita deidro e da un aumento pari al 119% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi In base all'AUC,l'attivita' farmacologica complessiva di cilostazolo aumenta del 34% in caso di co-somministrazione con eritromicina. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo e' di 50 mg due volte al giorno in presenza di eritromicina e sostanze simili. La cosomministrazione di ketoconazolo con cilostazolo ha comportato un aumento pari al 117% dell'AUC del cilostazolo, accompagnato da una diminuzione pari al 15% dell'AUC del metabolita deidro e da un aumento pari all'87% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In base all'AUC, l'attivita' farmacologica complessiva di cilostazolo aumenta del 35% in caso di co-somministrazione con ketoconazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo e' di 50 mg due volte al giorno in presenza di ketoconazolo e sostanze simili. La cosomministrazione di cilostazolo con diltiazem ha comportato un aumento pari al 44% dell'AUC del cilostazolo, accompagnato da un aumento pari al 4% dell'AUC del metabolita deidro e da un aumento pari al 43% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In base all'AUC, l'attivita' farmacologica complessiva di cilostazolo aumenta del 19% in caso di co-somministrazione con diltiazem. Sulla base di questi dati, non e' necessario un aggiustamento della dose.La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 mg di succo di pompelmo non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica del cilostazolo. Sulla base di questi dati, non e' necessario un aggiustamento della dose. Un effetto clinicamente rilevante sul cilostazolo e' ancora possibile in caso di assunzione di quantita' piu' elevate di succo di pompelmo. La somministrazione di cilostazolo con omeprazolo ha comportato un aumento pari al 22% dell'AUC del cilostazolo, accompagnato da una diminuzione pari al 68% dell'AUC del metabolita deidro e da una riduzione pari al 36% dell'AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In base all'AUC, l'attivita' farmacologica complessiva di cilostazolo aumenta del 47% in caso di co-somministrazione con omeprazolo. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo e' di 50 mg due volte al giorno in presenza di omeprazolo. Substrati degli enzimi citocromo P-450 E' stato dimostrato che il cilostazolo aumenta del 70% l'AUC della lovastatina e del suo acido beta- idrossi. E' necessaria cautela nel co-somministrare il cilostazolo con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto. E' necessariacautela in caso di cosomministrazione con statine metabolizzate dal C YP3A4. Gli effetti degli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 sulla farmacocinetica del cilostazolo non sono stati valutati. Quando il cilostazolo e' cosomministrato con induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 l'effetto antipiastrinico puo' essere teoricamente alterato e deve essere attentamente monitorato. Negli studi clinici, il fumo (che induce il CYP1A2) ha diminuito le concentrazioni plasmatiche del cilostazolo del 18%. E' necessaria cautela nel somministrare cilostazolo con qualsiasi altra sostanza che puo' potenzialmente ridurre la pressione sanguigna a causa della possibilita' di un effetto ipotensivo aggiuntivo con tachicardia riflessa.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse piu' frequenti riportate negli studi clinici sono state cefalea (> 30%), diarrea e anomalie delle feci (entrambe >15%). Queste reazioni in genere sono state di intensita' da lieve a moderatae a volte sono migliorate con la riduzione della dose. Le frequenze c orrispondono a: molto comune (>=1/10); comune(da >=1/100 a < 1/10); non comune (da >=1/1000 a < 1/100); raro (da >=1/10.000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota. Le frequenze delle reazioni osservate nel periodo post-marketing sono identificate come non note (non possono essere definite sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: ecchimosi; non comune: anemia; raro: aumento del tempo di sanguinamento, trombocitemia; non nota: tendenza al sanguinamento, trombocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, leucopenia, pancitopenia, anemia aplastica. Disturbi del sistema immunitario. Non Comune: reazione allergica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: edema (periferico, viso), anoressia; non comune: iperglicemia, diabete mellito. Disturbi psichiatrici. Non Comune: ansia.Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: capogir i; non comune: insonnia, sogni anomali; non nota: paresi, ipoestesia. Patologie dell'occhio. Non nota: congiuntivite. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non nota: tinnito. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni, tachicardia, angina pectoris, aritmia, extrasistole ventricolari; non comune: infarto del miocardio, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, sincope. Patologie vascolari. Non Comune: emorragia oculare, epistassi, emorragia gastrointestinale, emorragia non specificata, ipotensione ortostatica; non nota: vampate di calore, ipertensione, ipotensione, emorragia cerebrale, emorragia polmonare, emorragia muscolare, emorragia delle vie respiratorie, emorragia sottocutanea. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: rinite, faringite; non comune: dispnea, polmonite, tosse; non nota: polmonite interstiziale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, feci anomale; comune: nausea e vomito, dispepsia, flatulenza, dolore addominale; non comune: gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, anomalie della funzionalita' epatica, ittero. Patologie della cute e deltessuto. Comune: rash, prurito; non nota: eczema, eruzioni cutanee, s indrome di steven-johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non Comune: mialgia. Patologie renali e urinarie. Raro: insufficienza renale, compressione della funzionalita' renale; non nota: ematuria, pollachiuria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: dolore toracico, astenia; non comune: brividi, malessere; non nota: piressia, dolore. Esami diagnostici. Non nota: aumento dei livelli di acido urico, aumento dell'urea ematica, aumento della creatinina ematica. E' stato osservato un aumento dell'incidenza di palpitazione e di edema periferico somministrando cilostazolo con altri vasodilatatori che causano tachicardia riflessa, per esempio diidropiridina, che blocca i canali del calcio. L'unico evento avverso che hareso necessaria l'interruzione della terapia in >= 3% dei pazienti tr attati con il cilostazolo e' stato il manifestarsi di cefalea. Altre cause frequenti di interruzione sono state palpitazioni e diarrea (entrambe 1,1 %). Il cilostazolo per se puo' causare un aumento del rischiodi sanguinamento e questo rischio puo' aumentare in seguito alla somm inistrazione contemporanea di altre sostanze con potenziale simile. Ilrischio di emorragie intraoculari puo' essere piu' alto nei pazienti con diabete. Un aumento della frequenza di diarrea e palpitazioni e' stato registrato in pazienti di eta' superiore ai 70 anni. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggiocontinuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non ci sono dati adeguati sull'uso di cilostazolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva. Il rischio potenziale per l'uomo non e' noto. Cilostazolo non deve essere usato durante la gravidanza. In studi su animali e' stato evidenziato che il cilostazolo passa nel latte materno. L'escrezione del cilostazolo nel latte materno umano non e' nota. L'uso di Cilostazolo non e' raccomandato durante l'allattamento considerato il possibile effetto dannoso sui neonati allattati da madri trattate con cilostazolo. Cilostazolo non ha alterato la fertilita' negli studi su animali.