CLOZAPINA ACC*28CPR 25MG

CLOZAPINA ACCORD COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antipsicotici, diazepine, oxazepine, tiazepine e oxepine.

PRINCIPI ATTIVI

25 mg: ogni compressa contiene 25 mg di clozapina. 50 mg: Ognicompressa contiene 50 mg di clozapina. 100 mg: ogni compressa contiene 100 mg di clozapina. 200 mg: ogni compressa contiene 200 mg di clozapina. Eccipiente con effetto noto. Lattosio: 25 mg: ciascuna compressa contiene46 mg di lattosio. 50 mg: ciascuna compressa contiene 91 mg di lattos io. 100 mg: ciascuna compressa contiene 182 mg di lattosio. 200 mg: ciascuna compressa contiene 365 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato; amido di mais; povidone K30; silice colloidale anidra; magnesio stearato; talco.

ECCIPIENTI

Clozapina puo' causare agranulocitosi. Il suo uso deve essere limitatoa pazienti: affetti da schizofrenia, che non rispondono o non tollera no i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche (vedere paragrafo 4.1); con quadro leucocitario inizialmentenormale (conta leucocitaria >= 3.500/mm^3 (3,5x109/L) e valore assolu to di granulociti neutrofili (ANC) >= 2.000/mm^3 (>=2,0x109/L), e nei quali la conta dei leucociti (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC) puo' essere eseguita regolarmente come indicato di seguito: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento e in seguito almenoogni 4 settimane durante tutto il trattamento. Il monitoraggio deve c ontinuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione definitiva del trattamento con clozapina (vedere paragrafo 4.4). Ai medici che prescrivono il farmaco e' richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Ad ogni visita si deve ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonche' ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Clozapina deve essere somministrata sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite: Clozapina e' associata ad un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, e' risultata fatale. L'aumento del rischio di miocardite e' maggiore nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento e/o palpitazioni, aritmie, dolore al torace e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea)o sintomi simili a quelli dell'infarto miocardico (vedere paragrafo 4 .4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovra' essere immediatamente interrotto ed il paziente indirizzato subito ad un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che sviluppano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono essere riesposti a clozapina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Schizofrenia resistente al trattamento: Clozapina Accord e' indicata per i pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano gravi e non trattabili reazioni avverse di tiponeurologico agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicot ici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanzadi miglioramento clinico soddisfacente nonostante l'uso di dosi appro priate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg: psicosi in corso di malattia di Parkinson:Clozapina Accord e' indicata inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti che non possono sottoporsi a regolari esami ematologici. Storia di granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (ad eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi dovuta a precedente chemioterapia). Storia di agranulocitosi indottada clozapina. Il trattamento con clozapina non deve essere iniziato c ontemporaneamente a sostanze note per la capacita' potenziale di causare agranulocitosi; l'uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere scoraggiato. Compromissione della funzionalita' delmidollo osseo. Epilessia non controllata. Psicosi alcolica e altre ps icosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC da qualsiasi causa. Gravi disturbi renali o cardiaci (es. miocardite). Malattia epatica in corso associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. Ileo paralitico.

POSOLOGIA

Posologia. Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace. Per dosi non ottenibili/praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale. Una cauta titolazione e un frazionamento della dose sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, crisi convulsive e sedazione. L'inizio del trattamento con clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta leucocitaria (WBC) >= 3.500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e conta dei neutrofili (ANC) >= 2.000/mm^3 (2,0x10^9 /L) entro i limiti normali standardizzati. L'aggiustamento della dose e' indicato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono da un punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico conclozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi della ric aptazione della serotonina (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da una precedente terapia con antipsicotici a clozapina: in generale si raccomanda di non somministrare clozapina in associazione con altri antipsicotici. Qualora sia necessario iniziare la terapia con clozapina in un paziente gia' in trattamento con un antipsicotico orale, si raccomanda di sospendere prima quest'ultimo riducendone gradualmente il dosaggio.Si raccomandano i seguenti dosaggi: pazienti schizofrenici resistenti al trattamento. Terapia iniziale: il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte al giorno, il secondo giorno 25 mg una o due volte al giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera puo' essere aumentata g radualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di dose di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera potra' essere ulteriormente incrementata di 50-100 mg ogni 3-4 giorni o preferibilmente a intervalli settimanali. Intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti, l'efficacia antipsicotica puo' essere ottenuta con la somministrazione di 200-450 mg/die in dosi frazionate. La dose totale giornaliera puo' essere suddivisa in modo nonuniforme somministrando la maggior parte della dose prima di andare a dormire. Dose massima: per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti possono richiedere dosi maggiori; in tal caso sono am messi cauti incrementi (non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di900 mg/die. Tuttavia bisogna tenere in considerazione che la possibil ita' di reazioni avverse (in particolare convulsioni) aumenta a dosi superiori a 450 mg/die. Dose di mantenimento: dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose. Il trattamento deve essere mantenuto per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, si puo' fare ricorsoa una singola somministrazione serale. Interruzione della terapia: ne l caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell'arco di 1-2 settimane. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento, il paziente dovra' essere seguito con attenzione per il rischio che si verifichino reazioni da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia: in caso di interruzione della terapia con clozapina per piu' di 2giorni, il trattamento dovra' essere ripristinato somministrando il p rimo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose e' ben tollerata, e' possibile titolare la dose fino al livello terapeutico intempi piu' brevi rispetto al primo trattamento. Tuttavia, in quei paz ienti che hanno avuto precedenti episodi di arresto cardiaco o respiratorio con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito hanno potuto comunque raggiungere con successo la posologia ottimale, la nuova titolazione deve essere condotta con estrema cautela. Solo perle compresse da 25, 50 e 100 mg: disturbi psicotici nel corso della m alattia di Parkinson, in caso di fallimento della terapia standard. Terapia iniziale: la dose iniziale non deve superare 12,5 mg/die, somministrati alla sera. La dose puo' essere poi successivamente aumentata con incrementi di 12,5 mg, con al massimo due incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non puo' essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. E' preferibile somministrare la dose giornaliera totale come singola dose alla sera. Intervallo terapeutico: la dose media efficace generalmente compresa trai 25 e 37,5 mg/die. Nel caso in cui la dose di 50 mg somministrata pe r almeno una settimana non fornisca una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio puo' essere aumentato con cautela con incrementi settimanali di 12,5 mg. Dose massima: la dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali, senza mai superare i 100 mg/die. L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o confusione. La pressione sanguigna deve essere controllata durante le prime settimane ditrattamento. Dose di mantenimento: dopo che la completa remissione de i sintomi psicotici e' stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono e' possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti Parkinson. Se questo provoca una ricomparsa dei sintomi psicotici, il dosaggio di clozapina puo' essere ancora aumentato con incrementi di 12,5 mg a settimana fino ad un massimo di 100 mg/die, somministrati in una o due dosi separate (vedi sopra). Interruzione della terapia: si raccomanda una riduzione graduale della dose di 12,5 mg alla volta nell'arco di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In questo caso e' essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente, per il rischio di ricomparsa improvvisa dei sintomi psicotici. Popolazioni speciali. Compromissione epatica: i pazienti con compromissione epatica devono assumere clozapina con cautela e l'assunzione deve essere accompagnata dal controllo regolare dei valori di funzionalita' epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: non sono staticondotti studi pediatrici. La sicurezza e l'efficacia di clozapina ne i bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state ancora stabilite.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE

Agranulocitosi: Clozapina puo' causare agranulocitosi. L'incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalita' tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l'introduzione del monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in accordo alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati alla clozapina, il suo uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia e' indicata come riportatoal paragrafo 4.1 e: che hanno inizialmente un quadro leucocitario nor male (conta leucocitaria >= 3.500/mm^3 (3,5x1^9 /L) e valore assoluto di granulociti neutrofili >= 2.000/mm^3 (2,0x10^9 /L)), e nei quali laconta leucocitaria e dei granulociti neutrofili puo' essere effettuat a regolarmente ogni settimana durante le prime 18 settimane di trattamento e a intervalli di almeno 4 settimane nel periodo successivo. Il monitoraggio deve continuare durante tutto il trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della clozapina. Prima di iniziare la terapia con clozapina i pazienti devono essere sottoposti ad un esame ematologico (vedere agranulocitosi") e ad una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache o durante la visita, devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti devono essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico cheha in cura il paziente deve prendere in considerazione l'eventualita' di effettuare un ECG prima dell'inizio del trattamento. Ai medici che prescrivono il farmaco e' richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Prima dell'inizio del trattamento i medici devono assicurarsi, per quanto a loro noto, che il paziente non abbia svilup pato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapinatali da richiedere l'interruzione del trattamento. Le prescrizioni no n devono coprire periodi superiori all'intervallo che intercorre tra due conte leucocitarie. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3.000/mm^3 (3,0x10^9 /L) o di valore assoluto dei granulociti neutrofili inferiore a 1.500/mm^3 (1,5x10^9 /L) riscontrati in qualunque momento durante la terapia con clozapina, e' obbligatoria l'immediata interruzione del trattamento. I pazienti nei quali il trattamento con Clozapina Accord sia stato interrotto per una riduzione della conta leucocitariao dei granulociti neutrofili non devono essere nuovamente riesposti a l trattamento con clozapina. Ad ogni visita medica si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali come febbre o mal di gola nonche' ad altri sintomi di infezione, che possono essere indicativi di neutropenia. I pazienti e i loro "caregivers" (coloro che assistono abitualmente il paziente), devono essere informati che in caso di insorgenza di uno qualunque di tali sintomi, deve essere eseguita immediatamente una conta leucocitaria. Si consiglia ai medici prescrittori di tenere un registro dei risultati degli esami ematologici eseguiti dai propri pazienti e di adottare tutte le misure necessarie a impedire che questi pazienti in futuro siano accidentalmente esposti nuovamente al farmaco. Pazienti con un'anamnesi di patologie primarie del midollo osseo possono essere sottoposti al trattamento solo se il beneficio e' superiore ai rischi.Prima di iniziare il trattamento con clozapina devono sottoporsi ad u n'accurata visita presso un ematologo. Si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con conta leucocitaria bassa a causa di neutropenia etnica benigna, i quali potranno essere sottoposti a trattamento con clozapina solo con il consenso dell'ematologo. Monitoraggio della conta leucocitaria (WBC) e dei granulociti neutrofili (ANC): la conta leucocitaria e l'emocromo differenziale devono essere eseguiti nei 10 giorni antecedenti l'inizio del trattamento con clozapina, per assicurarsi che solo i pazienti con conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili normale (conta leucocitaria >= 3.500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e conta dei granulociti neutrofili >= 2.000/mm^3 (2,0x10^9 /L)) ricevano clozapina. Dopo l'inizio del trattamento con clozapina, una regolare conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili dovranno essere effettuate e monitorate settimanalmente durante le prime 18 settimane e successivamente a intervalli di almeno quattro settimane. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l'interruzione della clozapina o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto "Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili"). Adogni visita si deve ricordare al paziente di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil influenzali. In caso di insorgenza di uno qualunque di tali segni o sintomi, devono essere eseguiti immediatamente una conta leucocitaria e un emocromo differenziale. Bassa conta leucocitaria e dei granulociti neutrofili: qualora, durante il trattamento con clozapina, la conta leucocitariadovesse scendere a valori compresi tra 3.500/mm^3 (3,5x10^9 /L) e 3.0 00/mm^3 (3,0x10^9 /L) o il valore assoluto dei granulociti neutrofili dovesse scendere a valori compresi tra 2.000/mm^3 (2,0x10^9 /L) e 1.500/mm^3 (1,5x10^9 /L), i controlli ematologici dovranno essere eseguitialmeno due volte a settimana fino a quando la conta leucocitaria e il valore assoluto dei granulociti neutrofili non si stabilizzino rispet tivamente tra 3.000-3.500/mm^3 (3,0-3,5x10^9 /L) e 1.500-2.000/mm^3 (1,5-2,0x10^9 /L) o non raggiungano valori piu' alti. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3.000/mm^3 (3,0x10^9 /L) o valore assoluto deigranulociti neutrofili inferiore a 1.500/mm^3 (1,5x10^9 /L) il tratta mento con Clozapina Accord dovra' essere sospeso immediatamente.

INTERAZIONI

Controindicazione all'uso concomitante di altri medicinali: sostanze note perche' potenzialmente in grado di deprimere la funzionalita' del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a Clozapina Accord (vedere paragrafo 4.3). Antipsicotici depot a lunga durata d'azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devonoessere usati contemporaneamente a Clozapina Accord, in quanto questi non possono essere rimossi rapidamente dall'organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). L'alcool nondeve essere assunto contemporaneamente a clozapina a causa del possib ile potenziamento dell'effetto sedativo. Precauzioni compreso l'aggiustamento della dose: Clozapina puo' aumentare gli effetti centrali dei farmaci deprimenti il SNC come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti gia' in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiche' questi pazienti possono andare incontro ad un maggior rischio di collasso circolatorio che in rari casi puo' essere profondo e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non e' chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto con l'aggiustamento della dose. A causa della possibilita'di effetti additivi, e' essenziale porre cautela nella somministrazio ne concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi, oche deprimono il respiro. A causa delle sue proprieta' anti-alfa-adre nergiche, clozapina puo' ridurre l'effetto di aumento della pressione sanguigna della norepinefrina, o di altri agenti con attivita' predominante alfa-adrenergica e invertire l'effetto pressorio dell'epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note per inibire l'attivita' di alcuni isoenzimi del citocromo P450 puo' aumentare i livelli di clozapina e, per prevenire effetti indesiderati, puo' essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo e' piu' importante per gli inibitori della CYP1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e per l'inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore, la sertralina inibiscono il CYP2D6 e, di conseguenza e' meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con clozapina. Similmente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi,sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I c ontraccettivi ormonali (incluse le combinazioni di estrogeno e progesterone o il progesterone da solo) sono inibitori di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto l'inizio o l'interruzione dei contraccettivi ormonali puo' richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiche' le concentrazioni plasmatiche di clozapina sono aumentate dall'assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini dell'assunzione di bevande contenenti caffeina e' necessario modificare la dose di clozapina. Nel caso si smetta di fumare improvvisamente le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono aumentare, portando ad un aumento del rischio degli effetti avversi. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati a clozapina. La natura di questa interazione non e' stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi del citocromo P450 puo'portare ad una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con c onseguente riduzione dell'efficacia. Le sostanze note per indurre l'attivita' degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenzialeeffetto mielosoppressivo) la fenitoina e la rifampicina. Gli induttor i noti di CYP1A2, come per esempio l'omeprazolo, possono portare a unadiminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possi bile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con queste sostanze. Altre interazioni: l'uso concomitante di litio o altre sostanze attive sul SNC puo' aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari ma gravi di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, quando la clozapina e' stata somministrata contemporaneamente all'acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche, il cui meccanismo non e' stato ancora determinato. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altresostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450 . Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e gli antiaritmici di tipo 1c, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamentesignificative. Come con altri antipsicotici si deve prestare particol are attenzione quando clozapina e' prescritta con medicinali noti per aumentare l'intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico.Un elenco delle interazioni ritenute piu' importanti tra clozapina e altri medicinali e' riportato nella Tabella 2 che segue.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: il profilo degli eventi avversi diclozapina puo' essere dedotto in gran parte dalle sue proprieta' farm acologiche. Un'eccezione importante e' la sua propensione a causare agranulocitosi (vedere il paragrafo 4.4). A causa di questo rischio, il suo uso e' limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e, solo per le compresse da 25, 50 e 100 mg, alle psicosi in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovra' essere consapevole di altre reazioni avverse, rare ma gravi, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un'attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le piu' gravi reazioni avverse riscontrate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati piu' comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi piu' comuni considerati responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico: lo sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi e' un rischio intrinseco al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del trattamento, l'agranulocitosi puo' portare a sepsi e risultare fatale. Poiche' al fine di prevenire lo svilupparsi di un'agranulocitosi potenzialmente fatale e' richiesta la sospensione immediata del trattamento, e' obbligatorio eseguire il controllo della conta leucocitaria (vedere paragrafo 4.4). La tabella 3 che segue riassume l'incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Tabella 3: Stima dell'incidenza dell'agranulocitosi (1). Periodo di trattamento: settimane 0-18. Incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona (2) di osservazione: 32,0. Periodo di trattamento: settimane 19-52.Incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona (2) di osse rvazione: 2,3. Periodo di trattamento: settimane 53 e oltre. Incidenzadi agranulocitosi per 100.000 settimane-persona (2) di osservazione: 1,8. (1) Dati ricavati dai registri del Clozapine Patient Monitoring Service lifetime registry, Regno Unito, dal 1989 al 2001. (2) il valoretempo-persona e' la somma delle unita' di individuali tempo durante l e quali i pazienti inseriti nel registro sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio 100.000 settimane-persona possono essere osservate in 1.000 pazienti che sono stati nel registro per 100 settimane (100*1.000= 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500= 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L'incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall'esperienza riportata nei registri del Clozapine Patient Monitoring Service, Regno Unito (0-11,6 anni tra il 1989 e il 2001) e' pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione : raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalatealterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione del diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precede nte di iperglicemia, trattati con clozapina, sono stati osservati casidi iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della clozapina, i livelli di gluco sio si sono normalizzati nella maggior parte dei pazienti e, in alcunicasi l'iperglicemia e' ricomparsa una volta ripristinato il trattamen to. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l'iperglicemia e' stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: le reazioni avverse molto comuni osservate includono sonnolenza/sedazione, e capogiri. Clozapina puo' causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda