CROTONIL*IM 6F 100MG+33MG LID

CROTONIL SOLUZIONE INIETTABILE CON LIDOCAINA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea.

PRINCIPI ATTIVI

CROTONIL 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina. Una fialacontiene 124,9 mg di clodronato disodico tetraidrato equivalenti a 10 0 mg di clodronato disodico e 33 mg di lidocaina cloridrato. CROTONIL 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina. Una fiala contiene249,9 mg di clodronato disodico tetraidrato equivalenti a 200 mg di c lodronato disodico e 40 mg di lidocaina cloridrato. Eccipienti con effetti noti: sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo (acido clodronico) o ad uno qualsiasi agli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati. Controindicazioni specifiche della lidocaina. Ipersensibilita' alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina); Sindrome di Adam-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson White (fibrillazione atriale) o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, scompenso cardiaco acuto, ipovolemia.

POSOLOGIA

Il Clodronato e' eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con Clodronato e' necessario garantire un adeguato apporto di liquidi. Posologia. Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Lo schema posologico seguente deve essere considerato orientativo e puo' quindi essere adattato alle necessita' del singolo paziente. a) Fase di attacco La fase di attacco deve essere eseguita utilizzando una formulazione di clodronato per infusioneendovenosa. CROTONIL e' disponibile solo nella formulazione per uso i ntramuscolare. Pertanto per la fase di attacco deve essere prescritto un medicinale per cui e' disponibile una formulazione di clodronato per infusione endovenosa. b) Fase di mantenimento CROTONIL 100 mg+ 33 mgsoluzione iniettabile con lidocaina 100 mg/die per via intramuscolare per 2-3 settimane o, in alternativa, puo' essere preso in considerazi one l'utilizzo di una formulazione di clodronato per uso orale. CROTONIL e' disponibile solo nella formulazione per uso intramuscolare. Pertanto per la terapia per via orale deve essere prescritto un medicinaleper cui e' disponibile una formulazione di clodronato per uso orale. La durata del trattamento, solitamente a lungo termine, e' in funzionedell'evoluzione della malattia. Si raccomanda la rivalutazione period ica dei parametri di riassorbimento osseo come guida per giudicare la necessita' del proseguimento di terapia. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale. La posologia in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici, puo' variare come di seguito riportato: terapia parenterale CROTONIL 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina per via intramuscolare 100 mg ogni 7-14 giorni, per 1 anno o piu' a seconda delle condizioni del paziente. CROTONIL 200 mg +40 mg soluzione iniettabile con lidocaina per via intramuscolare 200 mg ogni 14-28 giorni, per 1 anno o piu' a seconda delle condizioni delpaziente. CROTONIL 200 mg + 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina puo' essere utilizzato nelle pazienti che non hanno mai iniziato un t rattamento con clodronato. In caso di passaggio dalla somministrazionedi CROTONIL 100 mg + 33 mg a CROTONIL 200 mg + 40 mg, la somministraz ione di una fiala di CROTONIL 200 mg + 40 mg ogni 14 giorni puo' essere utilizzata come schema posologico alternativo nelle pazienti gia' intrattamento con una fiala da 100 mg alla settimana. La somministrazio ne di una fiala di CROTONIL 200 + 40 mg ogni 28 giorni puo' essere utilizzata come schema posologico alternativo nelle pazienti gia' in trattamento con una fiala da 100 mg ogni due settimane. In alternativa terapia orale CROTONIL e' disponibile solo nella formulazione per uso intramuscolare. Pertanto per la terapia per via orale deve essere prescritto un medicinale per cui e' disponibile una formulazione di clodronato per uso orale. Non e' stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l'osteporosi. La necessita' di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali, in particolare dopo 5 anni o piu' d'uso. Popolazioni speciali. Bambini: la sicurezza el'efficacia del farmaco in pazienti pediatrici non sono state stabili te. Anziani: non ci sono particolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Gli studi clinici effettuati hanno incluso pazienti con eta' superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per questo gruppo di eta'. Pazienti con insufficienza renale: il Clodronato e' eliminato principalmente per via renale. Pertanto, esso deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale. Somministrazione parenterale: si raccomanda di ridurreil dosaggio di clodronato come segue. Grado di insufficienza renale ( clearance creatinina): ml/min 50-80; riduzione del dosaggio % 25. Grado di insufficienza renale (clearance creatinina): ml/min 12-50; riduzione del dosaggio % 25-50. Grado di insufficienza renale (clearance creatinina): ml/min <12; riduzione del dosaggio % 50. Si raccomanda di somministrare clodronato prima dell'emodialisi, di ridurre la dose del 50% nei giorni liberi da dialisi, e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. E' da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione. Modo di somministrazione. CROTONIL 100 mg + 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina. CROTONIL 200 mg+ 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina. Questi medicinali sono d i esclusivo uso intramuscolare . Per evitare una iniezione intravascolare accidentale si raccomanda di aspirare prima di iniettare il medicinale . Evitare di massaggiare la sede di iniezione.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo e' particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale. Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalita' renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici. Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senzamodifiche degli altri test di funzionalita' epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedere anche paragrafo 4.8). Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). Osteonecrosi della mandibola e/o mascella:l'osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata a d estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), e' stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella e' stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessita' di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria puo' esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale,non ci sono dati disponibili per suggerire che l'interruzione del tra ttamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazioneindividuale del rapporto rischio/beneficio. Osteonecrosi del canale u ditivo: e' stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazionea terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'o steonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualita' di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.Fratture atipiche del femore: sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazientiin terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasiparte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spon taneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato con reperti di diagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Lefratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con b isfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E' stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasipaziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la prese nza di un'incompleta frattura del femore. Avvertenze importanti su alcuni eccipienti. CROTONIL 100 mg+ 33 mg soluzione iniettabile con lidocaina: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioe' essenzialmente 'senza sodio'. CROTONIL 200 mg+ 40 mg soluzione iniettabile con lidocaina: questo medicinale contiene 32,2 mg di sodio per fiala equivalente a 1,6% dell'assunzione massima giornalieraraccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. D a tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalita' renaleo che seguono una dieta a basso contenuto. Avvertenze e precauzioni s pecifiche della lidocaina. Episodi involontari di somministrazione intravascolare o sovradosaggio possono far aumentare le concentrazioni ematiche della lidocaina con conseguente comparsa di sintomi tossici acuti a livello nervoso centrale e cardiovascolare. Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi e' necessaria un'attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possono manifestarsi episodi convulsivi. Con l'iniezioneendovenosa possono insorgere in modo molto rapido episodi convulsivi e collasso cardiocircolatorio. Deve essere posta la massima attenzioneal fine di evitare somministrazioni intravascolari accidentali. Una a ttenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un piu' accurato controllo del paziente sono richiesti in presenza di: cardiopatie, in particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca o in seguito a chirurgia cardiaca; aumento del rischio di tossicita' da lidocaina; blocco del sistema di conduzione cardiaca dovuto al fatto che gli anestetici locali possono inibire la conduzione atrio-ventricolare; malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicita' da lidocaina; ipertermiamaligna familiare: una crisi puo' essere scatenata anche dagli aneste tici locali come la lidocaina. Epilessia: i pazienti con disturbi cerebrali caratterizzati da crisi convulsive devono essere monitorati molto attentamente per la comparsa di sintomi a carico del sistema nervosocentrale.

INTERAZIONI

Altri bisfosfonati: e' controindicato l'uso concomitante con altri bisfosfonati. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). L'uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), piu' spesso con diclofenac, e' stato associato a disfunzione renale.Aminoglicosidi: a causa dell'aumentato rischio d'ipocalcemia, deve es sere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi. Estramustina: e' stato riportato che l'uso concomitante di estramustina fosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramustina fosfato fino ad un massimo dell'80%. Soluzioni contenenti cationi bivalenti: il clodronato forma complessi concationi bivalenti scarsamente solubili in acqua, che ne riducono l'as sorbimento. Pertanto, il clodronato non deve essere somministrato endovena con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer). Interazioni specifiche della lidocaina: digitalici La somministrazione di lidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalici puo' aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzione atrioventricolare. Antiaritmici di classe I La somministrazione simultanea di lidocaina e altri antiaritmici di classe I deve essere evitataper via del rischio della possibile comparsa di effetti avversi cardi aci gravi. Altri antiaritmici Qualora la lidocaina venga somministratacon altri medicinali antiaritmici come i bloccanti dei recettori beta o i bloccanti dei canali del calcio, l'effetto inibitorio sulla condu zione atrioventricolare e intraventricolare e sulla contrattilita' puo' risultare aumentato. Altri anestetici locali La co-somministrazione di vari anestetici locali puo' comportare effetti additivi a livello cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale. Rilassanti muscolari L'effetto dei rilassanti muscolari (per es. suxametonio) e' prolungato dalla lidocaina. Quinupristin / Dalfopristin L'uso concomitante di quinupristin / dalfopristin deve essere evitato poiche' l'uso di questo antibiotico con lidocaina puo' portare ad un aumento della concentrazione di lidocaina. Interazioni farmacocinetiche La lidocaina viene metabolizzata prevalentemente tramite gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante con principi attivi che sono substrati, inibitori o induttori degli enzimi epatici, dell'isoenzima CYP3A4 e CYP1A2, puo' influenzare la farmacocinetica della lidocaina e, di conseguenza, anche il relativo effetto. Inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 La somministrazione concomitante di lidocaina con inibitori di CYP3A4 e/o CYP1A2 puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche della lidocaina con successivo aumento della tossicita' neurologica e cardiovascolare. Amiodarone Cimetidina Fluvoxamina Beta-bloccanti (eccetto esmololo) Aumento dei livelli plasmatici. Altri inibitori noti di CYP3A4 Inibitori proteasici (per es. ritonavir), antibiotici macrolidi (per es. eritromicina), antifungini (per es. ketoconazolo, itraconazolo). Altri inibitori noti di CYP1A2 Ciprofloxacina. Induttori di CYP3A4 e/o CYP1A2 Principi attivi che inducono CYP3A4 e/o CYP1A2 come barbiturici (principalmente fenobarbital), carbamazepina, fenitoina, terapia ormonale sostitutiva orale o primidone, accelerano la clearance plasmatica della lidocaina, riducendone pertanto l'efficacia.

EFFETTI INDESIDERATI

La somministrazione di clodronato per via intramuscolare puo' indurre dolorabilita' al sito di iniezione anche in considerazione della durata della terapia. In rare circostanze i bisfosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari. Nel caso si verifichino tali disturbi e' necessario interrompere il trattamento e far riferimento a un oftalmologo. In pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa e' stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezionelocale (vedere anche paragrafo 4.4). La maggior parte delle segnalazi oni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi. La reazione piu' comunemente riportata e' la diarrea, che usualmente e' lieve ed e' piu' frequente con i dosaggi piu' alti. Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello parenterale, sebbene possa differire la loro frequenza. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipocalcemia asintomatica; raro: ipocalcemia sintomatica, aumento del paratormone sierico associato con ridotto calcio sierico, aumento della fosfatasi alcalina sierica *. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea**, nausea**, vomito**. Patologie epatobiliari. Comune: aumento delle transaminasi, usualmente entro il range di normalit?; raro: aumento delle transaminasi due volte superiore al range di normalit?, senza altre anomalie della funzionalit? epatica. Patologie della cute edei tessuti sottocutanei. Raro: reazioni di ipersensibilit? che si ma nifestano come reazioni cutanee. * In pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo. ** Usualmente lievi Viene usato il piu' appropriato termine MedDRA per descrivere unareazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. Esperienza post- marketing. Patologie dell'occhio: durante l'esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite, episclerite e sclerite. La congiuntivite e' stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati con clodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all'aspirina. Reazioni di ipersensibilita' che si manifestano come disturbi respiratori. Patologie renali ed urinarie Insufficienza renale (aumento della creatinina sierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida infusione endovenosa di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedere paragrafo 4.2 sotto Posologia e modo di somministrazione, Pazienti con insufficienza renale"). Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l'uso concomitante di FANS, piu' spesso diclofenac. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati comezoledronato e pamidronato (vedere anche paragrafo 4.4). In pazienti c he assumono CROTONIL e' stato riportato grave dolore osseo, articolaree/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con CROTONIL. L'esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia conCROTONIL. Durante l'esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni. Raro: fratture femorali atipiche subtrocanteriche e diafisarie (reazione avversa della classe dei bisfosfonati)