DIFOSFONAL*EV 6F 300MG 10ML

DIFOSFONAL

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea.

PRINCIPI ATTIVI

DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide. Ogni capsula contiene; principio attivo: disodio clodronato (sale disodico dell'acido clodronico) 400 mg. Eccipienti con effetti noti: sodio 64.1 mg. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. Ogni fiala contiene; principi attivi: disodio clodronato (sale disodico dell'acido clodronico) 100 mg, lidocaina cloridrato 33 mg. Eccipienti con effetti noti: sodio 17 mg. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. Ogni fiala contiene; principiattivi: disodio clodronato (sale disodico dell'acido clodronico) 200 mg, lidocaina cloridrato 40 mg. Eccipienti con effetti noti: sodio 34,7 mg. DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione.Ogni fiala contiene; principio attivo: disodio clodronato (sale disod ico dell'acido clodronico) 300 mg. Eccipienti con effetti noti: sodio 49,1 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide: sodio carbossimetilamido, amido di mais, talco, magnesio stearato. Involucro: gelatina, titanio diossido (E171), indigotina (E132). DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%: sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione: sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo (acido clodronico) o agli eccipienti. Trattamenti concomitanti con altri bisfosfonati. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. Controindicazioni specifiche della lidocaina: ipersensibilita' alla lidocaina o ad altri anestetici locali di tipo amidico(ad esempio: bupivacaina, mepivacaina, ropivacaina, levobupivacaina); sindrome di Adam-Stokes, sindrome di Wolff-Parkinson White (fibrillaz ione atriale) o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventricolareo intraventricolare, scompenso cardiaco acuto.

POSOLOGIA

Clodronato e' eliminato prevalentemente per via renale. Pertanto, durante il trattamento con clodronato e' necessario garantire un adeguato apporto di liquidi. Bambini: la sicurezza e l'efficacia del farmaco inpazienti pediatrici non sono state stabilite. Anziani: non ci sono pa rticolari raccomandazioni di dosaggio del farmaco per gli anziani. Glistudi clinici effettuati hanno incluso pazienti con eta' superiore ai 65 anni e non sono stati riportati eventi avversi specifici per quest o gruppo di eta'. Pazienti con insufficienza renale. Somministrazione parenterale: si raccomanda di ridurre il dosaggio di clodronato come segue. Grado di insufficienza renale: clearance creatinina 50-80 ml/min; riduzione del dosaggio: 25 %. Grado di insufficienza renale: clearance creatinina 12- 50 ml/min; riduzione del dosaggio: 25-50 %. Grado diinsufficienza renale: clearance creatinina <12 ml/min; riduzione del dosaggio: 50 %. Si raccomanda di somministrare clodronato prima dell'emodialisi, di ridurre la dose del 50% nei giorni liberi da dialisi, e di limitare lo schema di trattamento a 5 giorni. E' da notare che la dialisi peritoneale rimuove scarsamente il clodronato dalla circolazione. Somministrazione orale: il Clodronato e' eliminato principalmente per via renale. Pertanto, esso deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale. Dosaggi giornalieri eccedenti 1600 mgnon devono essere usati in maniera continuativa. Si raccomanda di rid urre il dosaggio di Clodronato come segue. Livelli di insufficienza renale: lieve; clearance creatinine: 50-80 ml/min; dose: 1600 mg/die. Livelli di insufficienza renale: moderata; clearance creatinine: 30-50 ml/min; dose: 1200 mg/die. Livelli di insufficienza renale: grave *; clearance creatinine: <30 ml/min; dose: 800 mg/die. * per il clodronato orale, non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale, con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. L'uso in questi casi deve essere evitato, eccetto per trattamenti a breve termine in presenza di insufficienza renale puramente funzionale, causata da elevati livelli di calcio sierico. Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primario. Lo schema posologico seguente deve essere considerato orientativo e puo' quindi essere adattato alle necessita' del singolo paziente. a) Fase di attacco. DIFOSFONAL 300 mg/10 ml concentrato per soluzione per infusione: 300 mg/die in unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3-8 giorni in relazione all'andamento dei parametri clinici e di laboratorio (calcemia, idrossiprolinuria, ecc.). Il Clodronato viene somministrato come infusione endovenosa di 300 mg (una fiala da 10 ml)/giorno diluita in 500 ml di soluzione fisiologica (sodio cloruro 9 mg/ml) o in una soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml). Tale soluzione deve essere somministratamediante perfusione endovenosa lenta per un periodo di almeno due ore . b) Fase di mantenimento. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%: 100 mg/die per via intramuscolare per 2-3 settimane o, in alternativa; DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide: 1-6 capsule/die, suddivise in 2-3 somministrazioni lontano dai pasti, per 3-4 settimane. Tali cicli possono essere ripetuti ad intervalli variabili a seconda dell'evoluzione della malattia. La valutazione periodica dei parametri di riassorbimento osseo puo' utilmente indirizzare i cicli terapeutici. Le capsule devono essere ingerite intere. La dose singola giornaliera oppure la prima di due-tre dosi, deve essere assunta preferibilmente al mattino a stomaco vuoto con un bicchiere di acqua. Il paziente deve, quindi, astenersi dal mangiare, bere (se non acqua naturale) o prendere altri farmaci per via orale durante l'ora successiva all'assunzione. Una volta ingerito il medicinale, si raccomanda ai pazienti di non coricarsi per 30 minuti. Le altre dosi devono essere assunte tra i pasti, almeno due ore dopo e un'ora prima di mangiare, bere (se non acqua naturale) o prendere altri farmaci per via orale. In nessun caso il clodronato deve essere assunto con latte,cibo o farmaci contenenti calcio o altri cationi bivalenti, poiche' t ali sostanze interferiscono con l'assorbimento del clodronato. Alcune acque minerali possono presentare una elevata concentrazione di calcioe percio' non devono essere utilizzate. Prevenzione e trattamento del l'osteoporosi post menopausale. La posologia in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici, puo' variare come di seguito riportato. Terapia orale: da 1 capsula/die per 30 giorni, seguita da 60 giorni di sospensione (per piu' cicli), fino ad una capsula/die ininterrottamente per 1 anno o piu' a seconda delle condizioni del paziente. Lecapsule di DIFOSFONAL 400 mg devono essere ingerite intere. La dose g iornaliera deve essere assunta preferibilmente al mattino a stomaco vuoto con un bicchiere di acqua. Il paziente deve, quindi, astenersi dalmangiare, bere (se non acqua naturale) o prendere altri farmaci per v ia orale durante l'ora successiva all'assunzione. Una volta ingerito il medicinale, si raccomanda ai pazienti di non coricarsi per 30 minuti. In nessun caso il clodronato deve essere assunto con latte, cibo o farmaci contenenti calcio o altri cationi bivalenti, poiche' tali sostanze interferiscono con l'assorbimento del clodronato. Alcune acque minerali possono presentare una elevata concentrazione di calcio e percio' non devono essere utilizzate. Terapia parenterale. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%:per via intramuscolare 100 mg ogni 7-14 giorni, per 1 anno o piu' a s econda delle condizioni del paziente. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzioneiniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%: per via intramus colare 200 mg ogni 14-28 giorni, per 1 anno o piu' a seconda delle condizioni del paziente. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile peruso intramuscolare con lidocaina 1% puo' essere utilizzato nelle pazi enti che non hanno mai iniziato un trattamento con clodronato. In casodi passaggio dalla somministrazione di DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml a DIF OSFONAL 200 mg/4 ml, la somministrazione di una fiala di DIFOSFONAL 200 mg/4 ml ogni 14 giorni puo' essere utilizzata come schema posologicoalternativo nelle pazienti gia' in trattamento con una fiala da 100 m g alla settimana.

CONSERVAZIONE

Capsule: conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C. Soluzione iniettabile e Concentrato per soluzione per infusione: non richiedono alcuna speciale condizione di conservazione.

AVVERTENZE

Durante il trattamento con clodronato deve essere mantenuto un adeguato introito di liquidi. Questo e' particolarmente importante quando la somministrazione di clodronato avviene per via endovenosa e in pazienti con ipercalcemia o insufficienza renale. Prima e durante il trattamento deve essere monitorata la funzionalita' renale mediante i livelli di creatinina, calcio e fosfato sierici. Negli studi clinici si sono verificati aumenti asintomatici e reversibili delle transaminasi, senzamodifiche degli altri test di funzionalita' epatica. Si consiglia il monitoraggio delle transaminasi (vedi anche paragrafo 4.8). Il clodronato deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale (vedi paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). La somministrazione endovenosa di dosi notevolmente superiori a quelle raccomandate puo' causare grave danno renale, specialmente se la velocita' di infusione e' troppo alta. I bisfosfonati orali sono stati associati adesofagiti, gastriti, ulcere esofagee ed ulcere gastroduodenali. Si de ve quindi prestare cautela: in pazienti con anamnesi positiva per disturbi all'esofago che provocano un ritardo del transito esofageo e dello svuotamento gastrico, come restringimento o acalasia; in pazienti incapaci di mantenere il busto eretto per almeno 30 minuti dal momento in cui assumono la capsula; se il medicinale viene somministrato a pazienti con disturbi, in corso o di recente insorgenza, a carico dell'esofago o dell'apparato gastrointestinale superiore. I medici devono sottolineare al paziente l'importanza di prestare attenzione alle istruzioni sulla somministrazione e di fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibili reazione esofagea. I pazienti devono essere informati che nel caso sviluppino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o comparsa/aggravamento di bruciori di stomaco, devono rivolgersi tempestivamente ad un medico. L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa), e' stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati sia per via endovenosa che per via orale. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella e' stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bisfosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessita' di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive e, durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria puo' esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l'interruzione del trattamento con i bisfosfonatiriduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella. Il gi udizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. E' stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso disteroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infez ione o trauma. L'eventualita' di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore: sono state riportate frattureatipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente i n pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi inqualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo troca ntere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato con reperti didiagnostica per immagini a evidenze radiografiche di fratture da stre ss, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E' stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine equalsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato pe r la presenza di un'incompleta frattura del femore. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina: l'iniezione intravascolare accidentale aumenta il rischio di effetti tossici dovuti alla lidocaina. Gli effetti tossici associati agli anestetici locali sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte; quindi e' necessaria un'attenta sorveglianza per il riconoscimento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione. La sonnolenza rappresenta il primo segno di elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione, parestesie e fascicolazioni; nelle reazioni gravi possono manifestarsi episodi convulsivi.

INTERAZIONI

E' controindicato l'uso concomitante con altri bisfosfonati. L'uso contemporaneo del clodronato con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), piu' spesso con diclofenac, e' stato associato a disfunzione renale. A causa dell'aumentato rischio d'ipocalcemia, deve essere usata cautela in caso di somministrazione contemporanea di clodronato con aminoglicosidi. E' stato riportato che l'uso concomitante di estramustinafosfato con clodronato aumenta la concentrazione sierica di estramust ina fosfato fino ad un massimo dell'80%. Il clodronato forma complessicon cationi bivalenti scarsamente solubili in acqua. Pertanto, il clo dronato non deve essere somministrato endovena con soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es.: soluzione di Ringer). Inoltre, il clodronato capsule rigide non deve essere assunto con cibi o farmaci contenenti cationi bivalenti (ad es.: antiacidi o preparati a base di ferro). L'assunzione dovra' essere effettuata a distanza di 2-3 ore. DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. Interazioni specifiche della lidocaina: il propranololo prolunga l'emivita plasmatica della lidocaina. La cimetidina puo' causare aumento dei livelli della lidocaina nel sangue. La somministrazione di lidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalicipuo' aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzio ne atrioventricolare.

EFFETTI INDESIDERATI

L'uso di alti dosaggi per via orale puo' dare origine a disturbi gastrointestinali. La somministrazione di clodronato per via intramuscolarepuo' indurre dolorabilita' al sito di iniezione, anche in considerazi one della durata della terapia. In rare circostanze i bisfosfonati (incluso il clodronato) sono stati associati a disturbi visivi e oculari.Nel caso si verifichino tali disturbi e' necessario interrompere il t rattamento e far riferimento ad un oftalmologo. In pazienti in trattamento con regimi comprendenti i bisfosfonati somministrati principalmente per via endovenosa e' stata riportata osteonecrosi della mandibola e/o mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (vedere anche par. 4.4). La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, ma si sono verificati anche casi in pazienti trattati per osteoporosi. La reazione piu' comunemente riportata e' la diarrea, che usualmente e' lieve ed e' piu' frequente con i dosaggi piu' alti. Queste reazioni avverse possono manifestarsi sia col trattamento orale sia con quello parenterale, sebbene possa differire la loro frequenza. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune da >= 1/100 a < 1/10: ipocalcemia asintomatica; rara da >= 1/10.000a < 1/1.000: ipocalcemia sintomatica, aumento del paratormone sierico associato con ridotto calcio sierico, aumento della fosfatasi alcalin a sierica *. Patologie gastrointestinali. Comune da >= 1/100 a < 1/10:diarrea**, nausea**, vomito**. Patologie epatobiliari. Comune da >= 1 /100 a < 1/10: aumento delle transaminasi, usualmente entro il range di normalita'; rara da >= 1/10.000 a < 1/1.000: aumento delle transaminasi due volte superiore al range di normalita', senza altre anomalie della funzionalita' epatica. Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei. Rara da >= 1/10.000 a < 1/1.000: reazioni d'ipersensibilita' che si manifestano come reazioni cutanee. * in pazienti con metastasi, possono anche essere dovute al coinvolgimento epatico o osseo. ** usualmente lievi. Viene usato il piu' appropriato termine meddra per descrivere una reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. Esperienza post-marketing. Patologie dell'occhio: durante l'esperienza post-marketing con clodronato sono stati riportati casi di uveite. Le seguenti reazioni sono state riportate con altri bisfosfonati: congiuntivite,episclerite e sclerite. La congiuntivite e' stata riportata solo con clodronato in un paziente in trattamento concomitante con un altro bisfosfonato. Finora, episclerite e sclerite non sono stati riportati conclodronato (reazione avversa di classe dei bisfosfonati). Patologie r espiratorie, toraciche e mediastiniche: compromissione della funzione respiratoria nei pazienti con asma sensibile all'aspirina. Reazioni diipersensibilita' che si manifestano come disturbi respiratori. Patolo gie renali ed urinarie: insufficienza renale (aumento della creatininasierica e proteinuria), grave danno renale specialmente dopo rapida i nfusione endovenosa di alte dosi di clodronato (per le istruzioni sulla posologia vedi paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione Pazienti con insufficienza renale"). Singoli casi di insufficienza renale, raramente con esito fatale, sono stati riportati specialmente con l'uso concomitante di FANS, piu' spesso diclofenac. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: sono stati riportati isolati casi di osteonecrosi della mandibola, primariamente in pazienti che erano stati precedentemente trattati con amino-bisfosfonati comezoledronato e pamidronato (vedi anche paragrafo 4.4). In pazienti che assumono clodronato e' stato riportato grave dolore osseo, articolare e/o muscolare. Tuttavia, tali segnalazioni sono state infrequenti e, negli studi randomizzati controllati con placebo, non appaiono differenze fra i pazienti trattati con placebo o con clodronato. L'esordio dei sintomi varia da giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con clodronato. Durante l'esperienza post-marketing sono state riportate inoltre le seguenti reazioni. Frequenza rara: fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe deibisfosfonati). Frequenza molto rara: osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati). DIFOSFONAL 100 mg/3,3 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. DIFOSFONAL 200 mg/4 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare con lidocaina 1%. Effetti indesiderati specifici della lidocaina:gli effetti indesiderati che si verificano con la lidocaina sono gene ralmente dovuti o a reazioni di ipersensibilita' o a concentrazioni ematiche eccessivamente elevate a causa di iniezione intravascolare accidentale e/o a dosaggio eccessivo. La conseguente tossicita' sistemica puo' essere alla base di occasionali effetti eccitatori del sistema nervoso centrale e occasionali effetti depressivi cardiovascolari. Vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina nel paragrafo 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitarie' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco .gov.it/it/responsabili.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Fertilita': in studi su animali, il clodronato non causa danni fetali,ma grosse dosi riducono la fertilita' maschile. Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del clodronato sulla fertilita' degli esseriumani. Per l'uso di clodronato in gravidanza e durante l'allattamento , vedi le sezioni seguenti. Gravidanza: sebbene negli animali il clodronato passa attraverso la barriera placentare, non e' noto, nell'uomo,se esso passa nel feto. Inoltre, non si conosce se nell'uomo il clodr onato possa causare danno fetale o influenzare la funzione riproduttiva. C'e' solo una limitata quantita' di dati sull'uso del clodronato nella donna in gravidanza. DIFOSFONAL non e' raccomandato durante la gravidanza e in donne in eta' fertile non protette da una efficace terapia contraccettiva. Allattamento: nell'uomo non e' noto se il clodronatosia escreto nel latte materno. Non puo' essere escluso un rischio per il lattante. Pertanto, durante il trattamento con DIFOSFONAL, l'allat tamento al seno deve essere interrotto. "