DYMAURIC*28CPR RIV 80MG

DYMAURIC COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 80,00 mg di febuxostat (come febuxostat emiidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 120,00 mg di febuxostat (come febuxostat emiidrato).

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: alcol polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172).

ECCIPIENTI

Questo farmaco e' indicato per il trattamento dell'iperuricemia cronica nella quale si e' gia' verificato deposito di urato (compresa un'anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa). Questo medicinale e' indicato per la prevenzione e il trattamento dell'iperuricemia in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedioad alto. Questo farmaco e' indicato negli adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA

Posologia. Gotta: la dose orale raccomandata di questo medicinale e' di 80 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 mcmol/L) dopo 2-4 settimane, puo' essere presa in considerazione l'assunzione di questo medicinale da 120 mg una volta al giorno. Questo farmaco agisce abbastanza rapidamenteda consentire una nuova determinazione dell'acido urico sierico dopo 2 settimane. L'obiettivo terapeutico e' ridurre e mantenere il livellodiacido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 mcmol/L). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta e' raccomandato un pe riodo di trattamento di almeno 6 mesi. Sindrome da Lisi Tumorale: la dose orale raccomandata di questo farmaco e' 120 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Il trattamento con questo medicinale deve essere iniziato due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e continuato per almeno sette giorni; tuttavia il trattamento puo'essere prolungato, a giudizio del medico, fino a nove giorni a second a della durata della chemioterapia. Anziani: non e' necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani. Compromissione renale. L'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con compromissione renale severa. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Compromissione epatica. L'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh). Gotta: la dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve e' di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con compromissione epatica moderata. Sindrome da Lisi Tumorale: nello studio pilota di fase 3 (FLORENCE) sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio solo i soggetti con compromissione epatica grave. Non e' stato necessario alcun adeguamento della dose per i pazienti arruolati sulla basedella funzionalita' epatica. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l 'efficacia di febuxostat nei bambini di eta' inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione: uso orale. Questo farmaco deve essere somministrato per via oralee puo' essere assunto con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Disturbi cardio-vascolari. Trattamento dell'iperuricemia cronica. Il trattamento con febuxostat non e' raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio. E' stata osservata un'incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-PlateletTrialists' Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostatrispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT ( 1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS. L'incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) e' stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non e' stata osservata alcunadifferenza statisticamente significativa e non e' stata stabilita alc una relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuatiper questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia atero sclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiacacongestizia. Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia nei pazienti a rischio di Sindrome da Lisi Tumorale. I pazienti trattati con febux ostat sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne, con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto, devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco in modo clinicamente appropriato. Allergia/ipersensibilita' al farmaco. Nel periodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esitopotenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafil attiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilita' all'allopurinolo. In alcuni casi, reazioni di ipersensibilita' grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilita'. Il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, inquanto l'interruzione preventiva del trattamento e' associata a una p rognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens- Johnson e reazione anafilattica acuta/shock, febuxostat non deve essere piu' somministrato al paziente. Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione). Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l'attacco acuto digotta non si sia completamente risolto. All'inizio della terapia e' p ossibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tissutali. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina. Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l'assunzione diquest'ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l'intensita' delleriacutizzazioni della gotta. Deposito della xantina. Nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocita' con la quale gli urati si forman o (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento, sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Questo effetto non e' stato osservato nello studio clinico pilota con febuxostat nella Sindrome da Lisi Tumorale. Poiche' non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan non e' raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina. L'uso di febuxostat non e' raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina, in quanto l'inibizione della xantina ossidasi ad opera di febuxostat puo' determinareun aumento della concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatiopr ina che puo' provocare grave tossicita'. Non sono stati condotti studidi interazione nell'uomo. Quando l'utilizzo concomitante non puo' ess ere evitato e' raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina/azatioprina. Sulla base di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti, la dose di mercaptopurina/azatioprina, quando somministrati in concomitanza con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per evitare possibili effetti ematologici. I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere conseguentemente aggiustata, in base alla valutazione della risposta terapeutica e all'insorgenza di eventuali effetti tossici. Soggetti che hanno subito un trapianto d'organo. Poiche' non c'e' esperienzasull'uso di febuxostat in soggetti che hanno subito un trapianto d'or gano, l'uso di febuxostat non e' raccomandato in questi pazienti. Teofillina. La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l'assenza diinterazione farmacocinetica. Febuxostat 80 mg puo' essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non ci sono datidisponibili per febuxostat 120 mg. Epatopatie. Durante gli studi clin ici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalita'epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalita' epatica prima dell'inizio della terapia con febuxostat e successivame nte ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico. Malattie della tiroide.

INTERAZIONI

Mercaptopurina/azatioprina. Sulla base del meccanismo d'azione di febuxostat sull'inibizione della xantina ossidasi (XO), l'uso concomitantenon e' raccomandato. L'inibizione della XO ad opera di febuxostat puo ' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, che porta a tossicita'. Non sono stati condotti studi di interazione su uomini di febuxostat con medicinali (eccetto teofillina) metabolizzati dalla XO. Le analisi di modellizzazioni e simulazioni di datiderivati da studi preclinici effettuati sui ratti indicano che la dos e di mercaptopurina/azatioprina, in caso di somministrazione concomitante con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di febuxostat durante altra terapia citotossica. Nello studio pilota sulla Sindrome da Lisi Tumorale e' stato somministrato febuxostat 120 mg al giorno a pazienti sottoposti a vari regimi chemioterapici, inclusi gli anticorpi monoclonali. In questo studio non sono state studiate interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia. Pertantonon si possono escludere possibili interazioni con la somministrazion e concomitante di farmaci citotossici. Rosiglitazone/substrati CYP2C8.Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitantedi febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale d i 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetilrosiglitazone, indicando che febuxostat non e' un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Teofillina. E' stato condotto uno studio d'interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l'inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Di conseguenza, non e' richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione. Il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull'eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l'uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell'esposizione a febuxostat (C max 28%, AUC 41% e t 1/2 26%). Negli studi clinici, l'uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non e' risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati. Febuxostat puo' essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessita' di aggiustamentodella dose di febuxostat o di naproxene. Induttori della glucuronidaz ione. I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell'efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell'acido urico sierico 1-2 settimane dopo l'inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l'interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione puo' determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin. Febuxostat puo' essere somministrato contemporaneamente a colchicina oa indometacina senza necessita' di aggiustare la dose di febuxostat o dell'altro principio attivo somministrato contemporaneamente. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato con idroclorotiazide. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato con febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarinnon ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti s ani. Inoltre l'INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat. Desipramina/substrati CYP2D6. Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro.In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al gio rno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell'AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull'enzima CYP2D6 in vivo. In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non e' pertanto ipotizzabile la necessita' di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti. Antiacidi. E' stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l'assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% dellaC max, mentre non e' stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all'AUC. E' pertanto possibile assumere febuxostat senzatener conto dell'uso di farmaci antiacidi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate piu'comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con u na dose da 10 mg a 300 mg) e nell'esperienza post- marketing in pazienti affetti da gotta sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalita' epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo piu' di lieve o moderatagravita'. Rare reazioni gravi di ipersensibilita' a febuxostat, alcun e delle quali sono state associate a sintomi sistemici, si sono verificate nell'esperienza post- marketing. Riassunto delle reazioni avverse. Le reazioni avverse comuni (>=1/100, <1/10), non comuni (>=1/1.000, <1/100) e rare (>=1/10.000, <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito. Le frequenze si basano suglistudi e sull'esperienza post-marketing nei pazienti con gotta. All'in terno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell'esperienza post-marketing nei pazienti con gotta. Patologie del sistema emolinfopoietico. Rari: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi. Disturbi del sistema immunitario. Rari: reazione anafilattica, ipersensibilit? al farmaco. Patologie endocrine. Non comuni: incremento dei livelli ematicidell'ormone stimolante la tiroide. Patologie dell'occhio. Rari: visio ne offuscata. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni: attacchi di gotta; non comuni: diabete mellito, iperlipidemia, diminuzione dell'appetito, aumento del peso; rari: diminuzione del peso, aumentodell'appetito, anoressia. Disturbi psichiatrici. Non comuni: calo del la libido, insonnia; rari: nervosismo. Patologie del sistema nervoso. Comuni: cefalea; non comuni: capogiri, parestesie, emiparesi, sonnolenza, alterazioni del gusto, ipoestesie, iposmia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Rari: tinnito. Patologie cardiache. Non comuni: fibrillazioni atriali, palpitazioni, ecg anormale, blocco di branca sinistra, tachicardia sinusale. Patologie vascolari. Non comuni: ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore, emorragia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comuni: dispnea, bronchite,infezione del tratto respiratorio superiore, tosse. Patologie gastroi ntestinali. Comuni: diarrea, nausea; non comuni: dolore addominale, distensione addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, stipsi, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale; rari: pancreatite, ulcerazione buccale. Patologie epatobiliari. Comuni: anomalie della funzionalit? epatica; non comuni: colelitiasi; rari: epatite, ittero, danno epatico. Patologie dellacute e tessuto del sottocutaneo. Comuni: rash (tra cui vari tipi di r ash riportati con frequenze pi? basse); non comuni: dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare; rari: necrolisi epidermica tossica, sindrome di stevens-johnson, angioedema, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, eruzione cutanea generalizzata (grave), eritema, eruzione cutanea esfoliativa, rash follicolare, rash vescicolare, rash pustoloso, rash pruriginoso, rash eritematoso, rash morbillifome, alopecia, iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comuni: artralgia, artrite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, borsite; rari: rabdomiolisi, rigidit? articolare, rigidit? muscoloscheletrica. Patologie renali e urinarie. Non comuni: insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria; rari: nefrite tubulointerstiziale, urgenza della minzione. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comuni: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni: edema; non comuni: spossatezza, dolore toracico, fastidio toracico; rari: sete. Esami diagnostici. Non comuni: aumento dell'amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, diminuizione del numero di leucociti, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell'emoglobina, aumento dell'urea nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nelsangue, diminuzione dell'ematocrito, aumento della lattato deidrogena si nel sangue, aumento del potassio nel sangue; rari: aumento del glucosio nel sangue, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato,diminuzione della conta cellulare dei globuli rossi, aumento della fo sfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Rari casi di gravi reazioni di ipersensibilita' a febuxostat, inclusa la sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell'esperienza post-marketing. La sindrome di Stevens- Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Reazioni di ipersensibilita' a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesioni cutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, ecoinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale). Attacchi acuti di gotta sono stati comunemente osservati subito dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi.Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuis ce in modo dipendente dal tempo. E' raccomandata la profilassi degli attacchi acuti di gotta. Sindrome da Lisi Tumorale. Riassunto del profilo di sicurezza. Nello studio pilota randomizzato, in doppio cieco, difase 3 FLORENCE (FLO-01), che ha confrontato il febuxostat con l'allo purinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne a rischio di TLS da intermedio ad elevato), solo 22 pazienti (6,4%) complessivamente hanno sperimentato reazioni avverse, cioe' 11 pazienti (6,4%) in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi o moderate. Nel complesso lo studio FLORENCE non ha evidenziato alcuna preoccupazione particolareper la sicurezza in aggiunta a quella derivante dall'esperienza prece dente con febuxostat nel trattamento della gotta, fatta eccezione per le tre seguenti reazioni avverse. Patologie cardiache. Non comuni: blocco di branca sinistra, tachicardia sinusale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale oparto. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Febuxo stat non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento: non e'noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti su a nimali hanno dimostrato un'escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l'allattamento. Non si puo' escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non va utilizzato durante l'allattamentoal seno. Fertilita': in studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dose-dipendente su lla fertilita'. L'effetto di febuxostat sulla fertilita' umana non e' noto.