EZEVAST*30CPR RIV 10MG+80MG

EZEVAST COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi inassociazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 145 mg di lattosio. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 170 mg di lattosio. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 219 mg di lattosio. Ogni compressa da 10 mg/80 mg contiene 317 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, carbonato di calcio, cellulosa microcristallina, sodio laurilsolfato [E487], croscarmellosa sodica, povidone K30, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, polisorbato 80.

ECCIPIENTI

Ezevast in aggiunta alla dieta e' indicato come terapia sostitutiva per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote e omozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista gia' controllata con atorvastatina ed ezetimibe, somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipientielencati nel paragrafo 6.1. Il trattamento con Ezevast e' controindic ato durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in eta' fertile, che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere il paragrafo 4.6). Ezevast e' controindicato nei pazienti con epatopatia attiva o con innalzamenti persistenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN) e nei pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

POSOLOGIA

Posologia: la dose raccomandata di ezevast ? di 1 compressa al giorno.La dose massima raccomandata di ezevast ? di 10 mg/80 mg al giorno. I l paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenutolipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con eze vast. Ezevast non ? adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere attuati unicamente con i monocomponenti e, solo dopo aver stabilito la giusta dose, ? possibile il passaggio all'associazione con dose fissa deldosaggio appropriato. Anziani: non ? richiesto alcun aggiustamento de lla dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza di ezevast nei bambini e negli adolescenti (vedere il paragrafo 5.2). Nessun dato disponibile. Pazienti con compromissione epatica: ezevast non ? raccomandato nei pazienti con compromissione epaticamoderata o grave (child pugh >7, vedere i paragrafi 4.4. E 5.2). Ezev ast ? controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere il paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione renale: non ? richiesto alcunaggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vede re il paragrafo 5.2). Co-somministrazione con sequestranti di acidi biliari: la somministrazione di ezevast deve avvenire ? 2 ore prima o ? 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Co-somministrazione con altri medicinali: nei pazienti trattati con agenti antivirali antiepatite c elbasvir/grazoprevir simultaneamente all'atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Modo di somministrazione: ezevast ? destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere deglutitacon un quantitativo sufficiente di liquido (ad es. Un bicchiere d'acq ua). Ezevast pu? essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (preferibilmente sempre alla stessa ora), con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il prodotto dallaluce.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente in pazienti in monoterapia con ezetimibe e molto raramente nei pazienti in cui ezetimibe veniva usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. L'atorvastatina, analogamente ad altri inibitori dell'hmg-coa reduttasi, pu? in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (cpk) (> 10 volte il lsn), mioglobinemia e mioglobinuria, condizioni che possono portare a insufficienza renale. Casi di miopatia necrotizzante immunomediata (mnim) sono stati segnalatimolto raramente durante o dopo il trattamento con statine, inclusa l' atorvastatina. La mnim ? caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Prima del trattamento: ezevast deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di cpk deve esseremisurato prima dell'inizio del trattamento nei casi seguenti; Comprom issione renale, ipotiroidismo, anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie, anamnesi di episodi pregressi di tossicit? muscolare con una statina o un fibrato, anamnesi di episodi pregressi di epatopatia e/o consumo di quantit? rilevanti di alcol, nell'anziano(et? superiore a 70 anni), la necessit? di tale misurazione deve esse re valutata in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi, situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumentodei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni. (vedere il para grafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere il paragrafo 5.2). Nei casi suddetti, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e, in tal caso, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se i livelli di cpk sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il lsn), il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione deilivelli di creatina fosfochinasi: i livelli di creatina fosfochinasi (cpk) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o inpresenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della cpk, poich? ci? pu? rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di cpk sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il lsn), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Monitoraggio durante il trattamento: i pazienti devono essere invitati a segnalare tempestivamente eventuali manifestazioni di dolore, crampi o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione del trattamento con ezevast. Se durante il trattamento con ezevast il paziente riferisce la comparsa di tali sintomi, occorre misurare i livelli di cpk. In caso di livelli significativamente elevati dicpk (> 5 volte il lsn) il trattamento deve essere interrotto. L'inter ruzione del trattamento deve essere presa in considerazione in caso digravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i l ivelli di cpk rimangono 5 volte il lsn. Se la sintomatologia regredisce e i livelli di cpk tornano alla normalit?, si pu? prendere in considerazione la reintroduzione di ezevast o l'introduzione di un altro medicinale a base di statina, alla dose pi? bassa e sotto stretto monitoraggio. La somministrazione di ezevast deve essere interrotta qualora si verifichi un aumento clinicamente significativo dei livelli di cpk (> 10 volte il lsn) o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta.Trattamento simultaneo con altri medicinali: a causa della presenza d i atorvastatina in ezevast, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando l'atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di cyp3a4 o delle proteine di trasporto (ad es. Ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'hiv come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia pu? inoltre aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, di antiviraliper il trattamento dell'epatite c (hcv) (boceprevir, telaprevir, elba svir/grazoprevir), di eritromicina o ezetimibe. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l'impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali. Nei casi in cui la co- somministrazione di questi medicinali con ezevast sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di ezevast pi? bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di cyp3a4, occorre valutare l'impiego di una dose iniziale di ezevast pi? bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere il paragrafo 4.5).ezevast non deve essere co-somministrato con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento conacido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico per via s istemica ? considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere il paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilit? muscolare. La terapia con statina pu? essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali ? necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessit? di co- somministrazione di ezevast e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche: molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'hmg-coa reduttasi. Medicinali o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. Cyp3a4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. Oatp1b), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacocinetiche: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Effetti di altri medicinali su ezevast. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocit? di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla sua biodisponibilit?. Tale diminuzione della velocit? di assorbimento non ? considerata clinicamente significativa. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (auc) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe- glucuronide) di circa il 55 %. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densit? (c-ldl) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina pu? essereattenuata da questa interazione (vedere il paragrafo 4.2). Ciclospori na: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina,la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prod otto un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) della auc media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio e trattata solo con ezetimibe (n=17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7ha prodotto un incremento medio del 15 % della auc della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10 % e un aumento del 51 %) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto della co- somminis trazione di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con ezevast nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezevast e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.4). Fibrati: la co-somministrazione di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato in modo modesto le concentrazioni totali di ezetimibe, rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione diezevast con fibrati non ? raccomandata. Atorvastatina. Effetti della co-somministrazione di medicinali sull'atorvastatina: L'atorvastatina ? metabolizzata dal citocromo p450 3a4 (cyp3a4) ed ? un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1b1 (oatp1b1) e del trasportatore 1b3 (oatp1b3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di oatp1b1. L'atorvastatina ? anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (mdr1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (bcrp), che pu? limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere il paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinaliche agiscono come inibitori di cyp3a4 o delle proteine di trasporto p u? determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio pu?aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di atorvasta tina con altri medicinali potenzialmente in grado di indurre miopatia,come i derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere i paragrafi 4 .3 e 4.4). Inibitori di cyp3a4: ? stato dimostrato che potenti inibitori di cyp3a4 determinano un aumento marcato delle concentrazioni di atorvastatina (vedere la tabella 1 e le informazioni specifiche indicatedi seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori di cyp3a4 (a d es. Ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuniantivirali usati nel trattamento dell'hcv (ad es. Elbasvir/grazoprevi r) e inibitori della proteasi dell'hiv (inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) Deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non pu? essere evitata occorre valutare l'impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere la tabella 1). La somministrazione di moderati inibitori di cyp3a4 (ad es. Eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) pu? indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere la tabella 1). ? stato osservato un maggiore rischio di miopatia durante l'uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Sia amiodarone sia verapamil sono noti per il loro effetto inibitorio sull'attivit? di cyp3a4 e la co-somministrazione con ezevast pu? determinare una maggiore esposizione ad atorvastatina. ? pertanto necessario considerare l'impiego di una dose massima di ezevast pi? bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di cyp3a4. Si raccomandaun adeguato monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o succ essivamente all'aggiustamento della dose dell'inibitore. Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (bcrp): La somministrazione concomitante di medicinali inibitori di bcrp (ad es. Elbasvir e grazoprevir) pu? determinare un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e un aumento del rischio di sviluppare miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose diatorvastatina in base alla dose prescritta.

EFFETTI INDESIDERATI

Tabella delle reazioni avverse. Le frequenze sono classificate come: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, < 1/10); non comune (>=1/1000, < 1/100); raro (>=1/10,000, < 1/1000) e molto raro (<1/10,000) e non noto (la frequenza non pu? essere definita sulla base dei dati disponibili). Atorvastatina. Infezioni e infestazioni. Comune: nasofaringite; patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni allergiche; molto raro: reazioni anafilattiche, disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iperglicemia disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: ipoglicemia, incremento ponderale, anoressia. Disturbi psichiatrici. Non comune: incubi, insonnia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiro; non comune: ipoestesia, disgeusia, amnesia; non comune: parestesia; raro: neuropatia periferica. Patologiedell'occhio. Non comune: visione offuscata; raro: disturbi visivi. Pa tologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: tinnito; molto raro: perdita dell'udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dolore faringolaringeo, epistassi. Patologie gastrointestinali. Comune: flatulenza, diarrea; comune: stipsi; comune: nausea, dispepsia; non comune: vomito, eruttazione; non comune: pancreatite; non comune: dolore addominale. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite;raro: colestasi; molto raro: insufficienza epatica. Patologie della c ute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito; non comune: alopecia; raro: edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusa sindrome di stevens-johnson e necrolisi epidermica tossica; raro: eritema multiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, spasmi muscolari; comune: gonfiore articolare; comune: dolore a un arto, dolore dorsale; non comune: affaticamento muscolare; non comune: debolezza muscolare; non comune: dolore al collo; comune: mialgia; raro: miosite, tendinopatia (talvolta complicata da rottura); non noto: miopatia necrotizzante immuno-mediata; raro: miopatia/rabdomiolisi/lacerazione muscolare; molto raro: sindrome simil-lupoide. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: edema periferico; non comune: astenia; non comune: dolore toracico; non comune: affaticamento; non comune: malessere, piressia. Esami diagnostici. Comune: anomalie dei test di funzionalit? epatica, aumento della creatinfosfochinasi ematica; non comune: presenza di leucociti nelle urine. Ezetimibe. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non noto*: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Non noto*: ipersensibilit?, inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema. Disturbi del metabolismo e della nutrizione.non comune: riduzione dell'appetito. Disturbi psichiatrici. Non noto*: depressione. Patologie del sistemanervoso. Non noto*: capogiro; non noto*: parestesia. Patologie respir atorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse; non noto*: dispnea. Patologie gastrointestinali. Comune: flatulenza, diarrea; non noto*: stipsi; non comune: nausea, dispepsia; non noto*: pancreatite; comune: dolore addominale; non comune: malattia da reflusso gastroesofageo. Patologie epatobiliari. Non noto*: epatite; non noto*: colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non noto*: eritema multiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, spasmi muscolari; non comune: dolore al collo; non noto*: mialgia; non noto*: miopatia/rabdomiolisi/lacerazione muscolare. Patologie vascolari. Non comune: vampate di calore, ipertensione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non noto*: astenia; non comune: dolore toracico; comune: affaticamento; non comune: dolore. Esami diagnostici. Noncomune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento della creatinfosf ochinasi ematica, aumento della gamma- glutamiltransferasi, anomalie dei test di funzionalit? epatica. Ezetimibe + statina. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: secchezza delle fauci, gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: orticaria, eruzionecutanea, prurito. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tess uto connettivo. Non comune: dolore a un arto, dolore dorsale; non comune: debolezza muscolare; comune: mialgia; patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: edema periferico; non comune: astenia. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast. * esperienza post-marketing (con o senza statina). Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: disfunzione sessuale, depressione, casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.4), diabete mellito: la frequenza dipender? dalla presenzao dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/l, bmi 30 kg/m, aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette: la segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale ? importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari ? richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato al sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in et? fertile: le donne in et? fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere il paragrafo 4.3). Gravidanza: ezevast ? controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezevast durante la gravidanza. Atorvastatina: la sicurezza nelle donne in gravidanza non ? stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina sulle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'hmg-coa reduttasi. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicit? sulla riproduzione (vedere il paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina pu? ridurre nel fetoi livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi ? un processo cronico e, di norma, l'interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impattoridotto sul rischio a lungo termine, associato a ipercolesterolemia p rimaria. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha evidenziato un aumento, correlato al farmaco testato, nella variazione scheletrica di ossificazione ridotta delle sternebre" nel gruppo trattato con dosi elevate di ezetimibe/atorvastatina. Questo effetto pu? essere correlato alla riduzione osservata del peso corporeo fetale. Nelle femmine di coniglio gravide ? stata osservata una bassa incidenza di deformit? scheletriche (sternebre fuse, vertebre caudali fuse e variazioni asimmetriche delle sternebre). Allattamento: ezevast ? controindicato durante l'allattamento. Atorvastatina: non ? noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatichedi atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle ri levate nel latte (vedere il paragrafo 5.3). Considerando la possibilit? di reazioni avverse gravi, le donne che assumono ezevast non devono allattare (vedere il paragrafo 4.3). L'atorvastatina ? controindicata durante l'allattamento (vedere il paragrafo 4.3). Ezetimibe: ezetimibenon deve essere utilizzato durante la lattazione. Studi sui ratti han no evidenziato che ezetimibe ? escreto nel latte materno. Non ? noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano. Fertilit?: non sono stati condotti studi di fertilit? con ezevast. Atorvastatina: in studi condotti su animali l'atorvastatina ha dimostrato di non avere alcun effetto sulla fertilit? maschile o femminile. Ezetimibe: ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilit? di ratti maschi o femmine. "