FEBUXOSTAT KR*28CPR RIV 80MG

FEBUXOSTAT KRKA 80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 80 mg di febuxostat. Eccipiente (i) con effetti noti. Lattosio: 73 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, silice, colloidale idrato, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: alcol polivinilico, macrogol tipo 3350, titanio diossido (E171), talco, ferro ossidorosso (E172).

ECCIPIENTI

Febuxostat Krka e' indicato per il trattamento dell'iperuricemia cronica con deposito di urato (compresa l'anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa). Febuxostat Krka e' indicato negli adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.8).

POSOLOGIA

Posologia: la dose orale raccomandata di Febuxostat Krka e' di 80 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 mcmol/L) dopo 2-4 settimane, puo' essere presa in considerazione l'assunzione di Febuxostat Krka 120 mg una voltaal giorno. Febuxostat Krka agisce abbastanza rapidamente da consentir e una nuova determinazione dell'acido urico sierico dopo 2 settimane. L'obiettivo terapeutico e' ridurre e mantenere il livello d'acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 mcmol/L). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta e' raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4). Anziani: non e' necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Danno renale: l'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con compromissione renale di grado severo (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2). Non e' necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato. Compromissione epatica: l'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono statestudiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (cla sse C di Child Pugh). La dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve e' di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Febuxostat Krka nei bambini di eta' inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione: uso orale. FebuxostatKrka deve essere somministrato per via orale e puo' essere assunto co n o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Disturbi cardio-vascolari: il trattamento con febuxostat deve essere evitato nei pazienti con preesistenti malattie cardiovascolari maggiori(ad esempio infarto miocardico, ictus o angina instabile), a meno che non siano disponibili alternative terapeutiche appropriate. E' stata osservata un'incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-Platelet Trialists' Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEXe FACT (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate deg li studi). L'incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) e' stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalatidallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni pazient e per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non e' stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non e' stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienzacardiaca congestizia. Nello studio post registrativo CARES (vedere pa ragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate dello studio) l'incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e' risultata simile nei pazienti trattati con febuxostat verso quelli trattati con allopurinolo (HR 1,03; 95% CI 0,87- 1,23), ma e' stata osservata una maggiore incidenza di morte cardiovascolare (4,3% vs. 3,2% dei pazienti; HR1,34; 95% CI 1,03-1,73). Allergia/ipersensibilita' al medicinale: nel periodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens- Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilita' all'allopurinolo.In alcuni casi, reazioni di ipersensibilita' grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilita' (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l'interruzione preventiva del trattamento e' associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e reazione anafilattica acuta/shock, febuxostatnon deve essere piu' somministrato. Attacchi acuti di gotta (riacutiz zazione): il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l'attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All'inizio della terapia e' possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido uricosierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All'inizio del t rattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppuredella colchicina (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una ria cutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l'assunzione di quest'ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Iltrattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l'intensi ta' delle riacutizzazioni della gotta. Deposito della xantina: nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocita' con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine puo', in rari casi, aumentare in misura taleda consentirne il deposito nelle vie urinarie. Poiche' non esiste esp erienza con febuxostat, il suo uso in questa categoria di pazienti none' raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina: l'uso di febuxostat non e' raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina in quanto l'inibizione della xantina ossidasi ad opera di febuxostat puo' determinare un aumento della concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprina che puo' provocare grave tossicita'. Non sono stati condotti studi di interazione nell'uomo. Quando l'utilizzo concomitante non puo' essere evitato e' raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina/azatioprina. Sulla base di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti, la dose di mercaptopurina/azatioprina, quando somministrati in concomitanza con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per evitare possibili effetti ematologici (vedere paragrafi 4.5 e 5.3). I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere conseguentemente aggiustata, in base alla valutazione della risposta terapeutica e all'insorgenza di eventuali effetti tossici. Soggetti che hanno subito un trapianto d'organo: poiche' non c'e' esperienza in soggetti che hanno subito un trapianto d'organo, l'uso di febuxostat non e' raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Teofillina: la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l'assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Febuxostat 80 mg puo' essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Epatopatie: durantegli studi clinici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febu xostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalita' epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalita' epatica prima dell'inizio della terapia con febuxostate successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del med ico (vedere paragrafo 5.1).

INTERAZIONI

Mercaptopurina/azatioprina: sulla base del meccanismo d'azione di febuxostat sull'inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda l'uso contemporaneo. L'inibizione della XO ad opera di febuxostat puo'causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci , che porta a tossicita'. Non sono stati condotti studi di interazionenell'uomo di febuxostat con farmaci (eccetto teofillina) metabolizzat i dalla XO. Le analisi di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti indicano che la dose di mercaptopurina/azatioprina, in caso di somministrazione concomitante confebuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedenteme nte prescritta (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Non sono stati svolti studi d'interazione tra febuxostat e altra chemioterapia citotossica. Nonsono disponibili dati circa la sicurezza di febuxostat usato contempo raneamente ad altra terapia citotossica. Rosiglitazone/substrati CYP2C8 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 invitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitant e di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetil rosiglitazone, indicando che febuxostat non e' un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Teofillina:e' stato condotto uno studio d'interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l'inibizione della XO potesse determinare un aum ento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Di conseguenza, non e' richiestaparticolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono sommini strati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat120 mg. Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione Il metabo lismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I medicinali che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull'eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l'uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell'esposizione a febuxostat (C max 28%, AUC 41% e t 1/2 26%). Negli studi clinici, l'uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non e' risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati. Febuxostat puo' essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessita' di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene. Induttori della glucuronidazione I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell'efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell'acido urico sierico 1 -2 settimane dopo l'inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l'interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione puo' determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin Febuxostat puo' essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessita' di aggiustare la dose di febuxostat o dell'altro principio attivo somministrato contemporaneamente. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farma cocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l'INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat. Desipramina/substrati CYP2D6 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell'AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull'enzima CYP2D6 in vivo . In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non e' pertanto ipotizzabile la necessita' di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti. Antiacidi: e' stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossidodi alluminio ritarda l'assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della C max , mentre non e' stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all'AUC. E' pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell'uso di farmaciantiacidi.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza: le reazioni avverse segnalate piu' comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con unadose da 10 mg a 300 mg) e nell'esperienza post-marketing sono attacch i acuti di gotta, alterazioni della funzionalita' epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sonostate per lo piu' di lieve o moderata gravita'. Rare reazioni gravi d i ipersensibilita' a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, e eventi rari di morte cardiaca improvvisa, sisono verificate nell'esperienza post-marketing. Elenco tabellare dell e reazioni avverse Le reazioni avverse comuni (>=1/100 - <1/10), non comuni (>=1/1.000 - <1/100) e rare (>=1/10.000 - <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell'esperienza post-marketing. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazione anafilattica*, ipersensibilit? al farmaco*. Patologie endocrine. Non comune: incremento dei livelli ematici dell'ormone stimolante la tiroide (tsh). Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune***: attacchi di gotta; non comune: diabete mellito, iperlipidemia, appetito ridotto, peso aumentato; raro: peso diminuito, appetito aumentato, anoressia. Disturbi psichiatrici. Non comune: calo della libido, insonnia; raro: nervosismo. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiri, parestesie, emiparesi, sonnolenza, alterazioni del gusto, ipoestesie, iposmia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Raro: tinnito.Patologie cardiache. Non comune: fibrillazioni atriali, palpitazioni, ecg anormale; rari: morte cardiaca improvvisa*. Patologie vascolari. Non comune: ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea,bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, tosse. Patolo gie gastrointestinali. Comune: diarrea**, nausea; non comune: dolore addominale, distensione addominale, malattia da reflusso gastro- esofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, stipsi, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale; raro: pancreatite, ulcerazione buccale. Patologie epatobiliari. Comune: anomalie nei valori dei test difunzionalit? epatica**; non comune: colelitiasi; raro: epatite, itter o*, danno epatico*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash (tra cui vari tipi di rash riportati con frequenze pi? basse, vedere sotto); non comune: dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, rash maculare,rash maculopapulare, rash papulare; raro: necrolisi epidermica tossic a*, sindrome di stevens-johnson*, angioedema*, reazione da farmaco coneosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (gra ve)*, eritema, eruzione cutanea esfoliativa, rash follicolare, rash vescicolare, rash pustoloso, rash pruriginoso*, rash eritematoso, rash morbillifome, alopecia, iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, artrite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, borsite; raro: rabdomiolisi*, rigidit? articolare, rigidit? muscoloscheletrica. Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria; raro: nefrite tubulointerstiziale*, urgenza della minzione. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: edema; non comune: affaticamento, dolore toracico, fastidio toracico; raro: sete. Esami diagnostici. Non comune: aumento dell'amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell'emoglobina, aumento dell'urea, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, diminuzione dell'ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del potassio nel sangue; raro: aumento del glucosio nel sangue, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, diminuzione della conta cellulare dei globuli rossi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue*. * Reazioni avverse raccolte nell'esperienza post-marketing ** Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalita' epatica negli studi combinati di fase 3 sono piu' frequenti nei pazientitrattati contemporaneamente con colchicina. *** Vedere paragrafo 5.1 per l'incidenza degli attacchi di gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: rari casi di gravi reazioni di ipersensibilita' a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell'esperienza post-marketing. La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Reazioni di ipersensibilita' a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesioni cutanee, edemafacciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed e osinofilia, e coinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo 4.4). Attacchi acuti di gotta sono stati comunemente osservati subito dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi. Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. E' raccomandata la profilassi degli attacchi acuti di gotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale oparto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri um ani non e' noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento: non e' noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti sull'animale hanno dimostrato un'escrezione di taleprincipio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello s viluppo nei nuovi nati durante l'allattamento. Non si puo' escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non va utilizzato durante l'allattamento al seno. Fertilita': in studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dose-dipendente sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di Febuxostat Krka sulla fertilita' umana non e' noto.