IVABRADINA TEV*56CPR RIV 5MG

IVABRADINA TEVA ITALIA COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Terapia cardiaca, preparati cardiaci.

PRINCIPI ATTIVI

Ivabradina Teva Italia 5 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di ivabradina (come cloridrato). Eccipiente con effetti noti: 50,97 mg di lattosio (come monoidrato). Ivabradina Teva Italia 7,5 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 7,5 mg di ivabradina (come cloridrato). Eccipiente con effetti noti: 76,46 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: magnesio stearato (E470 B), silice colloidale anidra (E551), maltodestrina, amido di mais, lattosio monoidrato. Rivestimento della compressa. Opadry II Bianco 85F18422 contenente: polivinile alcool (E1203), titanio diossido (E171), macrogol 3350 (E1521), talco (E553b).

ECCIPIENTI

Trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile: Ivabradina e' indicata per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile negli adulti con coronaropatia, normale ritmo sinusale e frequenza cardiaca >= 70 bpm. Ivabradina e' indicata: negli adulti chenon sono in grado di tollerare o che hanno una controindicazione all' uso dei beta-bloccanti; o in associazione ai beta-bloccanti nei pazienti non adeguatamente controllati con una dose ottimale di beta-bloccante. Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica: Ivabradina e' indicata nell'insufficienza cardiaca cronica in classe NYHA da II a IV con disfunzione sistolica, in pazienti adulti con ritmo sinusale e la cui frequenza cardiaca sia >= 75 bpm, in associazione con la terapia convenzionale che include il trattamento con un beta-bloccante o nel casoin cui la terapia con un beta-bloccante sia controindicata o non toll erata (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; frequenza cardiaca a riposo inferiore a 70 battiti al minuto, prima del trattamento; shock cardiogeno; infartomiocardico acuto; grave ipotensione (< 90/50 mmHg); grave insufficien za epatica; sindrome del nodo del seno; blocco seno-atriale; insufficienza cardiaca acuta o instabile; portatori di pacemaker (frequenza cardiaca imposta esclusivamente dal pacemaker); angina instabile; blocco AV di terzo grado; in associazione con potenti inibitori del citocromoP450 3A4 come antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antib iotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per os, iosamicina, telitromicina), inibitori della proteasi HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere paragrafi 4.5 e 5.2); in associazione con verapamil odiltiazem che sono moderati inibitori del CYP3A4 con proprieta' di ri duzione della frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.5); gravidanza, allattamento e donne in eta' fertile che non utilizzano appropriate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Posologia. Trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile: si raccomanda che la decisione di iniziare o di effettuare aggiustamenti al trattamento sia presa dopo aver effettuato ripetute misurazioni della frequenza cardiaca, un ECG o un monitoraggio ambulatoriale nelle 24 ore. La dose iniziale di ivabradina non deve superare 5 mg due volte al giorno nei pazienti di eta' inferiore a 75 anni. Dopo 3-4 settimane di trattamento, se il paziente e' ancora sintomatico, se la dose iniziale e' ben tollerata e se la frequenza cardiaca a riposo rimanesuperiore a 60 bpm, la dose puo' essere aumentata alla dose successiv a piu' alta nei pazienti che ricevono 2,5 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno. La dose di mantenimento non deve superare 7,5 mg due volte al giorno. Se non si ha un miglioramento dei sintomi dell'angina entro 3 mesi dall'inizio della terapia, il trattamento con ivabradina deve essere interrotto. Inoltre, se vi e' solo una limitata risposta sintomatica e quando non vi e' una riduzione clinicamente rilevante nella frequenza cardiaca a riposo entro tre mesi, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento. Se, durante il trattamento, la frequenza cardiaca a riposo si riduce al di sotto di 50 battiti al minuto (bpm) oppure se il paziente riferisce sintomi collegati a bradicardia come capogiro, affaticamento o ipotensione, il dosaggio deve essere gradualmente ridotto, considerando anche la dose piu' bassa di 2,5 mg due volte al giorno (mezza compressa da 5 mg 2 volte algiorno). Dopo la riduzione della dose, la frequenza cardiaca deve ess ere monitorata (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene sotto i 50 bpm oppure se persistono i sintomi di bradicardia nonostante la riduzione della dose.Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica: il trattamento deve essere iniziato solo nei pazienti con insufficienza cardiaca stabile. Si raccomanda che il medico curante abbia esperienza nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica. La dose iniziale abituale raccomandata di ivabradina e' di 5 mg due volte al giorno. Dopo due settimane di trattamento, la dose puo' essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno se la frequenza cardiaca a riposo si mantiene continuativamente sopra i 60 bpm, o diminuita a 2,5 mg due volte al giorno (mezza compressa da 5 mg due volte al giorno) se la frequenza cardiaca a riposo si mantiene continuativamente sotto i 50 bpm o in caso di sintomi correlati a bradicardia quali capogiro, affaticamento o ipotensione. Se la frequenza cardiaca e' compresa tra 50 e 60 bpm, si deve mantenere la dosedi 5 mg due volte al giorno. Se durante il trattamento la frequenza c ardiaca a riposo si riduce in modo persistente al di sotto di 50 battiti al minuto (bpm) oppure se il paziente riferisce sintomi collegati abradicardia, il dosaggio deve essere ridotto alla dose successiva piu ' bassa nei pazienti che ricevono 7,5 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno. Se la frequenza cardiaca aumenta continuativamente sopra i 60 battiti al minuto a riposo, la dose puo' essere titolata alla dose successiva piu' elevata nei pazienti che assumono 2,5 mg due volte al giorno o 5 mg due volte al giorno. Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene sotto i 50 bpm oppure se persistono i sintomi di bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni particolari. Anziani: nei pazienti con eta' superiore o uguale a 75 anni, deve essere presa in considerazione una dose iniziale piu' bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioe' mezza compressa da 5 mg due volte al giorno) prima di un aumento della dose, se necessario. Danno renale: non e' necessario alcun adattamento della dose nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina superiore a 15 mL/min(vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati in pazienti con cle arance della creatinina inferiore a 15 mL/min. L'ivabradina deve percio' essere usata con cautela in questo gruppo di pazienti. Compromissione epatica: non e' necessario alcun adattamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica. E' necessario usare cautela quandol'ivabradina e' prescritta ai pazienti con moderata compromissione ep atica. L'ivabradina e' controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiche' non e' stata studiata in questo gruppo di pazienti e si prevede un ampio aumento nella concentrazione sistemica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di ivabradina nei bambini di eta' inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Attualmente i dati disponibili per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Nonsono disponibili dati per il trattamento dell'angina pectoris cronica stabile. Modo di somministrazione: le compresse devono essere assunte per via orale 2 volte al giorno, ovvero una la mattina e una la sera, durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Assenza di benefici negli esiti clinici in pazienti con angina pectoris cronica stabile sintomatica: Ivabradina e' indicata solo per il trattamento sintomatico dell'angina pectoris cronica stabile in quanto ivabradina non ha mostrato benefici sugli esiti cardiovascolari ad esempio, infarto del miocardio o morte cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1). Misurazione della frequenza cardiaca: dato che la frequenza cardiaca puo' fluttuare considerevolmente nel tempo, quando si determina la frequenza cardiaca prima di iniziare il trattamento con ivabradina e quando si prende in considerazione una titolazione del dosaggio in pazienti in trattamento con ivabradina, devono essere prese in considerazione ripetute misurazioni della frequenza cardiaca, un ECG o un monitoraggio ambulatoriale nelle 24 ore. Quanto sopra si applica anche ai pazienti con una bassa frequenza cardiaca, in particolare quando la frequenza cardiaca diminuisce sotto i 50 bpm, o dopo una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Aritmie cardiache: l'ivabradina non e' efficace nel trattamento o nella prevenzione di aritmie cardiache e verosimilmente perde la sua efficacia quando insorge una tachiaritmia (ovverouna tachicardia ventricolare o sopraventricolare). L'ivabradina non e ' pertanto raccomandata nei pazienti con fibrillazione atriale o altrearitmie cardiache che interferiscono con la funzione del nodo senoatr iale. Nei pazienti trattati con ivabradina, il rischio di sviluppare fibrillazione atriale e' aumentato (vedere paragrafo 4.8). La fibrillazione atriale e' stata riportata piu' comunemente nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o potenti antiaritmici di classe I.Si raccomanda di effettuare regolarmente controlli clinici nei pazien ti trattati con ivabradina per verificare l'eventuale comparsa di fibrillazione atriale (prolungata o parossistica). Questi controlli devonoincludere anche un monitoraggio ECG, se clinicamente indicato (ad ese mpio, nel caso di aggravamento dell'angina, palpitazioni, pulsazioni irregolari). I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi della fibrillazione atriale e devono essere avvisati di contattare il medico qualora questi segni e sintomi si manifestassero. Se si sviluppa fibrillazione atriale durante il trattamento, deve essere attentamente riconsiderato il rapporto tra i benefici e i rischi della continuazione del trattamento con ivabradina. I pazienti con insufficienza cardiaca cronica che presentano difetti della conduzione intraventricolare (blocco di branca sinistro, blocco di branca destro) e dissincronia ventricolare devono essere monitorati attentamente. Uso in pazienti con blocco AV di secondo grado: l'ivabradina non e' raccomandata in pazienticon blocco AV di secondo grado. Uso in pazienti con ridotta frequenza cardiaca: l'ivabradina non deve essere somministrata a pazienti con f requenza cardiaca a riposo, prima del trattamento, inferiore a 70 battiti al minuto (bpm) (vedere paragrafo 4.3). Se, durante il trattamento, la frequenza cardiaca a riposo si riduce in modo persistente al di sotto di 50 bpm o se il paziente riferisce sintomi legati a bradicardiacome capogiro, affaticamento o ipotensione, la dose deve essere gradu almente ridotta, oppure il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene al di sotto di 50 bpm o se persistono i sintomi dovuti alla bradicardia (vedere paragrafo 4.2). Combinazione con calcioantagonisti: l'uso combinato dell'ivabradina con calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca, come il verapamil o il diltiazem, e' controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Non e' emerso alcun problema in termini di sicurezza dalla combinazione dell'ivabradinacon nitrati e con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico come l 'amlodipina. Non e' stata dimostrata un'efficacia aggiuntiva dell'ivabradina in associazione con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (vedere paragrafo 5.1). Insufficienza cardiaca cronica: l'insufficienza cardiaca deve essere stabile prima di prendere in considerazione il trattamento con ivabradina. Ivabradina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca in classe funzionale NYHA IV, poiche' sono disponibili dati limitati in questa popolazione. Ictus: l'uso dell'ivabradina non e' raccomandato subito dopo un ictus poiche' non vi sono dati disponibili. Funzione visiva: l'ivabradina influenza la funzione retinica. Non vi e' evidenza di un effetto tossico del trattamento a lungo termine con ivabradina sulla retina (vedere paragrafo 5.1). L'interruzione del trattamento deve essere valutata nel caso intervengano imprevisti aggravamenti della funzione visiva.E' necessario usare cautela nei pazienti con retinite pigmentosa. Paz ienti con ipotensione: sono disponibili dati limitati nei pazienti conipotensione da lieve a moderata, e pertanto l'ivabradina deve essere usata con cautela in questi pazienti. L'ivabradina e' controindicata in pazienti con ipotensione grave (pressione sanguigna < 90/50 mmHg) (vedere paragrafo 4.3). Fibrillazione atriale. Aritmie cardiache: non vie' evidenza del rischio di (eccessiva) bradicardia al ritorno al ritm o sinusale quando viene intrapresa una cardioversione farmacologica inpazienti in trattamento con ivabradina. Comunque, in assenza di dati esaurienti, una cardioversione elettrica (DC) non urgente dovrebbe essere presa in considerazione 24 ore dopo l'ultima assunzione di ivabradina. Uso in pazienti con sindrome congenita del QT lungo o trattati con medicinali che prolungano il QT: l'uso dell'ivabradina in pazienti con sindrome congenita del QT lungo o trattati con medicinali che prolungano il QT deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se l'associazione risulta necessaria, si dovra' attuare un attento monitoraggio cardiaco. La riduzione della frequenza cardiaca, come quella causata da ivabradina, puo' esacerbare il prolungamento dell'intervallo QT, che puo' dar luogo a gravi aritmie, in particolare torsioni di punta. Pazienti ipertesi che necessitano di modifiche del trattamento antipertensivo: quando vengono effettuate modifiche del trattamento a pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica in trattamento con ivabradina, lapressione sanguigna deve essere monitorata dopo un appropriato interv allo di tempo (vedere paragrafo 4.8). Eccipienti. Lattosio: i pazientiaffetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche. Uso concomitante non raccomandato. Medicinali che prolungano il QT: medicinali cardiovascolari che prolungano il QT (es. chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone); medicinali non cardiovascolari che prolungano il QT (es. pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, alofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina endovenosa). L'uso concomitante di medicinali cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano il tratto QT con ivabradina deve essere evitato in quanto l'allungamento dell'intervallo QT puo' venir esacerbato dalla riduzione della frequenza cardiaca. Se l'associazione risulta necessaria, si dovra' attuare un attento monitoraggio cardiaco (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante con precauzioni. Diuretici che causano perdita di potassio (diuretici tiazidici ediuretici dell'ansa): l'ipokaliemia puo' aumentare il rischio di arit mie. Dato che ivabradina puo' causare bradicardia, il risultato della combinazione di ipokaliemia e bradicardia e' un fattore predisponente all'insorgenza di gravi aritmie, specialmente nei pazienti con sindrome del QT lungo, sia congenita che indotta da medicinali. Interazioni farmacocinetiche: l'ivabradina e' metabolizzata solamente dal CYP3A4 ede' un inibitore molto debole di questo citocromo. E' stato dimostrato che l'ivabradina non influenza il metabolismo e le concentrazioni pla smatiche di altri substrati del CYP3A4 (inibitori deboli, moderati e potenti). Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l'ivabradina e influenzarne il metabolismo e la farmacocinetica ad un livello clinicamente significativo. Studi di interazione hanno stabilito che gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche dell'ivabradina, mentre gli induttori le diminuiscono. Un aumentodella concentrazione plasmatica di ivabradina puo' essere associato a d un rischio di eccessiva bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Controindicazioni all'uso concomitante. Potenti inibitori del CYP3A4: l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per os, iosamicina, telitromicina), inibitori della proteasiHIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone e' controindicato (vedere pa ragrafo 4.3). I potenti inibitori del CYP3A4 ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e iosamicina (1 g due volte al giorno) aumentano la concentrazione plasmatica media dell'ivabradina di 7-8 volte. Moderati inibitori del CYP3A4: studi specifici di interazioni in volontari sanie in pazienti hanno mostrato che l'associazione di ivabradina con med icinali che riducono la frequenza cardiaca, come diltiazem o verapamil, porta ad un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell'area sotto la curva (AUC) di 2-3 volte) e ad una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. L'uso concomitante di ivabradinacon questi medicinali e' controindicato (vedere paragrafo 4.3). Uso c oncomitante non raccomandato: l'esposizione a ivabradina viene raddoppiata in seguito alla co-somministrazione di succo di pompelmo. Percio', l'assunzione di succo di pompelmo deve essere evitata. Uso concomitante con precauzioni. Moderati inibitori del CYP3A4: l'uso di ivabradina in associazione con altri moderati inibitori del CYP3A4 (es. fluconazolo) puo' essere preso in considerazione alla dose iniziale di 2,5 mgdue volte al giorno e se la frequenza cardiaca a riposo e' superiore a 70 bpm, controllando la frequenza cardiaca. Induttori del CYP3A4: gli induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, barbiturici, fenitoina, Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) possono diminuire la concentrazione di ivabradina e la sua attivita'. L'uso concomitante di medicinali induttori del CYP3A4 puo' richiedere un aggiustamento della dose dell'ivabradina. E' stato dimostrato che l'uso combinato di ivabradina 10 mg due volte al giorno con l'erba di San Giovanni provoca una riduzione del 50% dell'AUC della ivabradina. L'assunzione dell'erba di San Giovanni deve essere limitata durante il trattamento con ivabradina. Altri usi concomitanti. Studi specifici di interazione non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica dell'ivabradina per i seguenti medicinali: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori della HMG CoA reduttasi (simvastatina), calcioantagonisti diidropiridinici (amlopidina, lacipidina), digossina e warfarin. Inoltre, non vi sono stati effetti clinicamente significativi dell'ivabradina sulla farmacocinetica di simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica di digossina, warfarin e sulla farmacodinamica di aspirina. Durante studi clinici pivotal di fase III, i seguenti medicinali sono stati regolarmente associati con ivabradina senza nessuna evidenza in termini di sicurezza: antagonisti dell'angiotensina II, beta-bloccanti, diuretici, agenti anti-aldosterone, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori della HMG CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, aspirina e altri medicinali antiaggreganti. Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' comuni osservate con ivabradina sono fenomeni luminosi (fosfeni) (14.5%) e bradicardia (3.3%). Sono dose-dipendenti e sono correlate con l'effetto farmacologico della specialita' medicinale. Elenco delle reazioni avverse. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante gli studiclinici e sono elencate utilizzando le seguenti frequenze: molto comu ne (>=1/10); comune (>=1/100,<1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000,<1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: eosinofilia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: iperuricemia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, generalmente durante il primo mesedi trattamento, capogiro, forse in relazione alla bradicardia; non co mune*: sincope, forse in relazione alla bradicardia. Patologie dell'occhio. Molto comune: fenomeni luminosi (fosfeni); comune: visione offuscata; non comune*: diplopia, compromissione della visione. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigine. Patologie cardiache. Comune: bradicardia, blocco AV di primo grado (prolungamento dell'intervallo PQ all'ECG), extrasistoli ventricolari, fibrillazione atriale; non comune: palpitazioni, extrasistoli sopraventricolari, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG; molto raro: blocco AV di secondo grado, blocco AV di terzo grado, disfunzione del nodo del seno. Patologievascolari. Comune: pressione sanguigna non controllata; non comune*: ipotensione, forse in relazione alla bradicardia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea. Patologie gastrointestinali. Non comune: nausea, stipsi, diarrea, dolore addominale*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune*: angioedema, eruzione cutanea; raro*: eritema, prurito, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: spasmi muscolari. Patologie renali e urinarie. Non comune: elevata creatinina nel sangue. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione. Non comune*: astenia, forse in relazione alla bradi cardia, affaticamento, forse in relazione alla bradicardia; raro*: astenia, forse in relazione alla bradicardia, affaticamento, forse in relazione alla bradicardia, malessere, forse in relazione alla bradicardia. * Frequenza calcolata dagli studi clinici per gli eventi avversi riportati da segnalazioni spontanee. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: i fenomeni luminosi (fosfeni) sono stati riferiti dal 14,5% dei pazienti, descritti come un'aumentata luminosita' transitoria in un'area limitata del campo visivo. Solitamente sono scatenati da improvvise variazioni dell'intensita' della luce. I fosfeni possono ancheessere descritti come un alone, una scomposizione dell'immagine (effe tti stroboscopici o caleidoscopici), intense luci colorate o immagini multiple (persistenza retinica). La comparsa dei fosfeni si manifesta generalmente entro i primi due mesi di terapia, dopodiche' possono verificarsi ripetutamente. I fosfeni sono generalmente riportati come di lieve o moderata intensita'. Tutti i fosfeni si sono risolti durante odopo il trattamento e la maggioranza (77,5%) si e' risolta durante il trattamento. Meno dell'1% dei pazienti ha cambiato le proprie abitudi ni quotidiane o ha dovuto interrompere il trattamento a causa dei fosfeni. La bradicardia e' stata riferita dal 3,3% dei pazienti, soprattutto durante i primi 2-3 mesi dall'inizio del trattamento. Lo 0,5% dei pazienti ha avuto una grave bradicardia con frequenza cardiaca inferiore o uguale a 40 bpm. Nello studio SIGNIFY e' stata osservata fibrillazione atriale nel 5,3% dei pazienti che assumevano ivabradina in confronto al 3,8% dei pazienti nel gruppo placebo. In una pooled analysis ditutti gli studi clinici di fase II/III in doppio cieco controllati de lla durata di almeno tre mesi, che ha incluso piu' di 40.000 pazienti,l'incidenza di fibrillazione atriale e' stata del 4,86% nei pazienti trattati con ivabradina in confronto al 4,08% del gruppo di controllo,corrispondente ad un hazard ratio di 1,26, 95% CI [1,15 - 1,39]. Nell o studio SHIFT, piu' pazienti hanno riferito episodi di aumento della pressione sanguigna mentre erano in trattamento con ivabradina (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (6,1%). Questi episodi si sono verificati piu' frequentemente poco dopo che il trattamento antipertensivo e' stato modificato, erano transitori, e non hanno influenzatol'effetto del trattamento con ivabradina. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono utilizzare appropriate misure contraccettive durante il trattamento (vedere paragrafo4.3). Gravidanza: i dati relativi all'uso di ivabradina in donne in g ravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva. Questi studi hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Pertanto, ivabradina e' controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: gli studi sugli animali indicano che l'ivabradina e' escretanel latte. Pertanto, l'ivabradina e' controindicata durante l'allatta mento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Le donne che necessitano del trattamento con ivabradina devono interrompere l'allattamento con latte materno e scegliere un metodo di nutrizione alternativo per il bambino. Fertilita': gli studi sui ratti non hanno mostrato effetti sulla fertilita' di maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).