KOMBOGLYZE*56CPR RIV2,5+850MG

KOMBOGLYZE COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali.

PRINCIPI ATTIVI

Komboglyze 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 2,5 mg di saxagliptin (come cloridrato) e 850 mg di metformina cloridrato. Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film:ogni compressa contiene 2,5 mg di saxagliptin (come cloridrato) e 1.0 00 mg di metformina cloridrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: povidone K30; magnesio stearato. Rivestimento della compressa. Komboglyze 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film: polivinil alcol; macrogol 3350; titanio diossido (E171); talco (E553b); ossido di ferro rosso (E172); ossido di ferro giallo (E172). Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film: polivinil alcol; macrogol 3350; titanio diossido (E171); talco (E553b); ossido di ferro giallo (E172). Inchiostro di stampa: gommalacca; lacca indigotina carmine alluminio (E132).

ECCIPIENTI

Komboglyze e' indicato in adulti con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico: in pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina da sola; in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, inclusa l'insulina, in pazienti non adeguatamente controllati con metformina e questi medicinali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse combinazioni); in pazienti gia' trattati con l'associazione di saxagliptin e metformina in compresse separate.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o storia di reazioni di ipersensibilita' gravi, inclusa reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema,a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4) (vedere par agrafi 4.4 e 4.8); Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); Pre-coma diabetico; Insufficienza renale severa (GFR < 30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2);Condizioni acute che potenzialmente possono alterare la funzione rena le quali: disidratazione, infezione grave, shock; malattia acuta o cronica che puo' causare ipossia tissutale quale: insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto del miocardio, shock; compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.5); intossicazione acuta da alcool, alcolismo (vedere paragrafo 4.5); allattamento (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Posologia. Adulti con normale funzione renale (GFR >= 90 ml/min): per pazienti non adeguatamente controllati con la dose massima tollerata di metformina in monoterapia I pazienti non adeguatamente controllati con metformina da sola devono ricevere una dose di questo medicinale corrispondente alla dose giornaliera massima raccomandata di saxagliptin5 mg, alla dose di 2,5 mg due volte al giorno, in aggiunta alla dose di metformina gia' assunta. Per pazienti che passano da un regime di associazione di saxagliptin e metformina in compresse separate I pazienti che passano da un regime di associazione di saxagliptin e metformina in compresse separate devono essere trattati con le dosi di saxagliptin e metformina gia' assunte. Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con insulina e metformina, o, per pazienti controllati in terapia di associazione tripla con insulina e metformina piu' saxagliptin in compresse separate. La dose di questomedicinale deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella gia' assunta. Quando questo medicinale e' usato in associazione con insulina, puo' essere necessaria una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con una sulfonilurea e metformina, o per i pazienti che passano da una triplice terapia di associazione di saxagliptin, metformina e una sulfonilurea assunte in compresse separate. La dose di questo medicinale deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dose di metformina simile a quella gia' assunta. Quando questo medicinale e' usato in associazione con una sulfonilurea, puo' essere necessaria una dose inferiore di sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). Per pazienti non adeguatamente controllati in terapia di associazione doppia con dapagliflozin e metformina, o per i pazienti che passano da una triplice terapia di associazione di saxagliptin, metformina e dapagliflozin assunte in compresse separate. La dose di questo medicinale deve fornire saxagliptin 2,5 mg due volte al giorno (dose giornaliera totale di 5 mg) e una dosedi metformina simile a quella gia' assunta. Popolazioni speciali. Com promissione renale: non e' raccomandato alcun aggiustamento della dosenei pazienti con compromissione renale lieve (GFR 60-89 ml/min). La G FR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno.Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della co mpromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosilattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di pre ndere in considerazione l'inizio del trattamento con Komboglyze in pazienti con GFR < 60 ml/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Komboglyze, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa. Tabella 1 Dosaggio in pazienti con compromissione renale. GFR ml/min: 60-89; Metformina: la massima dose giornaliera ? 3.000 mg. Una riduzione della dose pu? essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. Saxagliptin: la dose massima giornaliera totale ? di 5 mg. GFR ml/min: 45-59; Metformina: la massima dose giornaliera ? 2.000 mg. La doseiniziale non deve superare met? della dose massima. Saxagliptin: la d ose massima giornaliera totale ? di 5 mg. GFR ml/min: 30-44; Metformina: la massima dose giornaliera ? 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare met? della dose massima. Saxagliptin: la dose massima giornaliera totale ? di 2,5 mg. GFR ml/min: < 30; Metformina: metformina ? controindicata. Saxagliptin: la dose massima giornaliera totale ? di 2,5 mg. Compromissione epatica: questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Anziani (>= 65 anni): poiche' metformina e saxagliptin sono escreti pervia renale, questo medicinale deve essere usato con cautela negli anz iani. E' necessario il monitoraggio della funzione renale per prevenire l'acidosi lattica associata a metformina, particolarmente nell'anziano (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di questo medicinale nei bambini e adolescenti dalla nascita fino ad una eta' inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Komboglyze deve essere assunto due volte al giorno ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metformina.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Generale. Komboglyze non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Pancreatite acuta: l'uso di inibitori della DPP4 e' stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta come dolore addominale grave e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta e' confermata, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite. Nell'esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta. Acidosi lattica: l'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorgecon maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalita' renalee aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (d iarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Komboglyze deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (comeantipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina . Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumodi alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controlla to, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonche' l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica e' caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di Komboglyze e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale: poiche' metformina e' escreta per via renale, la funzionerenale deve essere valutata: prima di iniziare il trattamento e poi p eriodicamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Per una funzionerenale con livelli di GFR prossimi alla compromissione renale moderat a e nei pazienti anziani, almeno da 2 a 4 volte all'anno. Nei pazienticon compromissione renale moderata, con livelli di GFR da >= 30 a < 4 5 ml/min, in assenza di altre condizioni che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, la dose e' di 2,5 mg/1000 mg o 2,5 mg/850 mg una volta al giorno. Non e' raccomandato iniziare il trattamento in questi pazienti. Il trattamento puo' essere continuato nei pazienti ben informati con un attento monitoraggio. Metformina e' controindicata in pazienti con GFR < 30 ml/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti anziani la ridotta funzionalita' renale e' frequente e asintomatica. Deve essere posta particolare attenzione alle situazioni nelle quali la funzione renale puo' andare incontro a compromissione, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o diuretica o quando si inizia un trattamento con un FANS. Interventi chirurgici Komboglyze deve essere interrotto al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. Laterapia puo' essere ripresa non prima delle 48 ore successive all'int ervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalita' renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Somministrazione di agenti di contrasto iodati: la somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati puo' portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Komboglyze deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorsealmeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia sta ta rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Alterazioni cutanee: in studi non clinici di tossicologia con saxagliptin le scimmie hanno riportato alle estremita' lesioni cutanee ulcerative e necrotiche (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici non e' stata osservata un'aumentata incidenza di lesioni della cute. Nei reports postmarketing della classe degli inibitori DPP4 sono state riportate eruzioni cutanee. L'eruzione cutanea e' anche nota come evento avverso (EA) per saxagliptin (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, nel prestare l'abituale attenzione al paziente diabetico, si raccomanda il monitoraggiodi alterazioni cutanee quali vesciche, ulcerazioni o eruzioni cutanee . Pemfigoide bolloso: sono stati riportati casi post-marketing di pemfigoide bolloso che hanno richiesto ospedalizzazione a seguito dell'usodi inibitori della DPP4 incluso saxagliptin. Nei casi riportati, i pa zienti hanno generalmente risposto al trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e all'interruzione dell'inibitore della DPP4.Se un paziente sviluppa vescicole o eruzioni cutanee mentre assume saxagliptined esiste il sospetto di pemfigoide bolloso, questo medicinale deve e ssere interrotto e deve essere rinviato dal dermatologo che deve valutarlo per la diagnosi e per un trattamento appropriato (vedi paragrafo 4.8).

INTERAZIONI

In pazienti con diabete di tipo 2, la co-somministrazione di dosi multiple di saxagliptin (2,5 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) non ha alterato significativamente la farmacocinetica sia di saxagliptin che di metformina. Non sono stati effettuatistudi formali di interazione per Komboglyze. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive. Saxagliptin: i dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con i medicinali in co-somministrazione e' basso. Il metabolismo di saxagliptin e' mediato principalmente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Negli studi in vitro, saxagliptin e il suo principale metabolita non inibiscono ne' il CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ne' il 3A4, ne' inducono il CYP1A2, 2B6,2C9 o 3A4. Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non e' significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina. Inoltre, saxagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, principi attivi di un contraccettivo combinato orale (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o ketoconazolo. La co-somministrazione di saxagliptin con diltiazem, inibitore moderato del CYP3A4/5, ha aumentato la C max el'AUC di saxagliptin rispettivamente del 63% e di 2,1 volte, e i valo ri corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti rispettivamentedel 44% e del 34%. La co-somministrazione di saxagliptin con ketocona zolo, potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato la C max e l'AUC disaxagliptin rispettivamente del 62% e di 2,5 volte, e i valori corris pondenti del metabolita attivo sono diminuiti rispettivamente del 95% e dell'88%. La co-somministrazione di saxagliptin con rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto la C max e l'AUC di saxagliptin rispettivamente del 53% e del 76%. L'esposizione del metabolita attivo e l'attivita' inibitrice plasmatica dei DPP4 oltre l'intervallo di dose non sono stati influenzati dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di saxagliptin e induttori del CYP3A4/5, tranne rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbitale e fenitoina), non e' stata studiata e potrebbe portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di saxagliptin e ad un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Il controllo glicemico deveessere valutato con cura quando saxagliptin e' usato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4. Non sono stati studiati specificamente gli effetti di fumo, dieta, prodotti a base di erbe e uso di alcool sulla farmacocinetica di saxagliptin. Metformina. Uso concomitantenon raccomandato: agenti cationici che sono eliminati tramite secrezi one tubulare renale (es. cimetidina) possono interagire con la metformina mediante competizione per i comuni sistemi di trasporto tubulare renale. Uno studio eseguito su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica della metformina (AUC) del 50% e la C max dell'81%. Pertanto, quando vengono somministrati insieme agenti cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della glicemia, un aggiustamento della dose nell'ambito della posologia raccomandata e variazioninella terapia diabetica. Alcool: l'intossicazione acuta da alcol e' a ssociata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare neicasi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica a causa della metformina, principio attivo di Komboglyze (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l'assunzione di alcool e di medicinali contenenti alcool . Agenti di contrasto iodati: la somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati puo' portare a nefropatia indotta da mezzo dicontrasto. Questo causa l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di Komboglyze deve essere int errotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutatae riscontrata stabile (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Associazioni che richiedono precauzioni d'uso: glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), beta-2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attivita' iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia piu' frequenti, specialmente all'inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali anti-iperglicemici deve essere aggiustata durante laterapia con altro farmaco e alla sua interruzione. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggiodella funzione renale.

EFFETTI INDESIDERATI

Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Komboglyze compresse, tuttavia e' stata dimostrata la bioequivalenza di Komboglyze con saxagliptin e metformina in co-somministrazione (vedere sezione 5.2). Saxagliptin: riassunto del profilo di sicurezza. Sono stati studiati 4.148 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 3.021 trattati con saxagliptin, in sei studi clinici controllati, randomizzati, di efficacia e sicurezza, condotti in doppio cieco, per valutare gli effetti di saxagliptin sul controllo della glicemia. In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (pre e post-marketing) sono stati trattati con saxagliptin oltre 17.000 pazienti con diabete di tipo 2. In un'analisi combinata, 1.681 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 882 trattati con saxagliptin 5 mg, sono stati randomizzati in cinque studi clinici per valutare l'efficacia e la sicurezza in doppio cieco, controllati verso placebo. Questi studi sono stati condotti per valutare l'effetto di saxagliptin sul controllo della glicemia e l'incidenza complessiva di EA nei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e' risultata simile al placebo. L'interruzione della terapia a causa di EA e' stata piu' alta in pazienti trattati con saxagliptin 5 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,3% rispetto a 1,8%). Tabella delle reazioni avverse: in Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse, riportate nel>=5% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e piu' comunemente ri spetto ai pazienti trattati con placebo o che sono state riportate nel>=2% dei pazienti trattati con saxagliptin 5 mg e >=1% piu' frequente mente rispetto al placebo. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi e la frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2 Frequenza di reazioni avverse secondo la classificazione per organi e sistemi. Saxagliptin con metformina (1) Infezioni ed infestazioni. Infezioni delle vie respiratorie superiori: Comune. Infezione delle vie urinarie: Comune. Gastroenterite: Comune. Sinusite: Comune. Nasofaringite: Comune (2). Patologie del sistema nervoso. Cefalea: Comune. Patologie gastrointestinali. Vomito: Comune. (1) Le frequenze stimate si basano sull'analisi combinata degli studi clinici di saxagliptin in monoterapia, in associazione aggiuntiva con metformina e in associazione iniziale con metformina, in associazione aggiuntiva con sulfanilurea e in associazione aggiuntiva con tiazolidinedione. (2) Queste reazioni sono anche state identificatenegli studi clinici pre registrativi, ma non hanno incontrato i crite ri della Tabella 2. Risultati dello studio SAVOR: lo studio SAVOR ha coinvolto 8.240 pazienti trattati con saxagliptin 5 mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8.173 pazienti trattati con placebo. L'incidenza complessiva delle reazioni avverse nei pazienti trattati con saxagliptin in questo studio e' risultata simile al placebo (72,5% vs. 72,2%, rispettivamente). L'incidenza della pancreatite accertata e' stata pari allo 0,3% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo nella popolazione intent-to-treat. L'incidenza delle reazioni di ipersensibilita' e' stata pari all'1,1% sia nei pazienti trattati con saxagliptin sia nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza complessiva delle segnalazioni di ipoglicemia (registrata nei diarigiornalieri dei pazienti) e' stata pari al 17,1% nei soggetti trattat i con saxagliptin e al 14,8% tra i pazienti trattati con placebo. La percentuale di soggetti che durante il trattamento hanno riportato eventi di ipoglicemia maggiore (definita come un evento che ha richiesto assistenza da parte di un'altra persona) e' stata piu' alta nel gruppo saxagliptin che nel gruppo placebo (2,1% e 1,6%, rispettivamente). L'aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore osservato nel gruppo trattato con saxagliptin si e' verificato soprattutto nei pazienti trattati con SU al basale e non in soggetti trattati al basale con insulina o metformina in monoterapia. L'aumentato rischio di ipoglicemia e di ipoglicemia maggiore e' stato osservato soprattutto nei soggetti con A1C al basale <7%. La riduzione della conta dei linfociti e'stata riportata nello 0,5% dei pazienti trattati con saxagliptin e ne llo 0,4% dei pazienti trattati con placebo. L'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca si e' verificata piu' frequentemente nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) rispetto al placebo (2,8%), con significativita' statistica nominale a favore del placebo [HR=1,27; (IC al 95%1,07;1,51); P=0,007]. Vedere anche paragrafo 5.1.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'uso di Komboglyze o saxagliptin non e' stato studiato nelle donne in gravidanza. Studi sull'animale hanno mostrato una tossicita' riproduttiva con l'impiego di elevate dosi di saxagliptin da sola o in associazione a metformina (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Una limitata quantita' di dati suggerisce che l'uso di metformina in donne in gravidanza non e' associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studicon metformina su animali non evidenziano effetti dannosi su gravidan za, sviluppo embrionale o fetale, sviluppo natale o postnatale (vedereparagrafo 5.3). Questo medicinale non deve essere usato in gravidanza . Se la paziente desidera una gravidanza, o se si verifica una gravidanza, si deve interrompere il trattamento con questo medicinale e passare al trattamento con insulina il prima possibile. Allattamento: gli studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di saxagliptin (e/o il suo metabolita) e metformina nel latte. Non e' noto se saxagliptin siaescreto nel latte materno, mentre metformina e' escreta nel latte mat erno in minimi quantitativi. Pertanto, questo medicinale non deve essere somministrato a donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).Fertilita': l'effetto di saxagliptin sulla fertilita' umana non e' st ato studiato. Sono stati osservati effetti sulla fertilita' nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati chehanno prodotto segni evidenti di tossicita' (vedere paragrafo 5.3). P er metformina, gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).