LAMIVUDINA TEVA*28CPR RIV100MG

LAMIVUDINA TEVA 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film di Lamivudina Teva contiene 100 mg di lamivudina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, carbossimetilamidosodico (Tipo A), magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipr omellosa 3cP, ipromellosa 6cP, titanio diossido, macrogol 400, polisorbato 80, ferro ossido giallo, ferro ossido rosso.

ECCIPIENTI

Lamivudina Teva e' indicato per il trattamento dell'epatite cronica B nei pazienti adulti con: malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, livelli sierici di alanina aminotransferasi(ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazion e attiva del fegato e/o fibrosi. L'inizio del trattamento con lamivudina deve essere considerato solo quando non sia disponibile o appropriato l'impiego di un agente antivirale alternativo con una barriera genetica maggiore alla resistenza (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia con Lamivudina Teva deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'epatite cronica B. Posologia Adulti La dose raccomandata di Lamivudina Teva e' di 100 mg una volta al giorno. Duratadel trattamento la durata ottimale del trattamento non e' nota. Nei p azienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo che la sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) e' stata confermata, per limitare il rischio di ricaduta virologica o fino alla sieroconversione HBsAg o se si verifica perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT e HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo la sospensione del trattamento per rilevare ogni ricaduta virologica tardiva. Nei pazienti con CHBHBeAg negativa (mutanti pre-core) senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione HBs o se vi e' evidenza di perdita di efficacia. Con il trattamento prolungato si raccomanda un regolare controllo per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga appropriata per il paziente. Nei pazienti concirrosi e in quelli sottoposti a trapianto di fegato non e' raccomand ata la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.1). In caso di interruzione di Lamivudina Teva, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4.4). Resistenza clinica: nei pazienti con CHB, sia HBeAgpositiva che HBeAg negativa, lo sviluppo del mutante YMDD (tirosina-m etionina-aspartato-aspartato) dell'HBV puo' portare ad una diminuita risposta terapeutica alla lamivudina, evidenziata da un aumento dell' HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento. Per ridurre il rischio di resistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia, un passaggio e/o l'aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata a lamivudina, sulla base delle lineeguida terapeutiche, devono essere presi in considerazione qualora l'H BV DNA rimanga rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per il trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono contestualmente, o stanno per ricevere la terapia con lamivudina o l'associazione lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l'infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali). Popolazioni speciali. Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa della ridotta clearance renale. La dose deve pertanto essere ridotta nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/minuto. Lamivudina Teva non e' adatto per pazienti cherichiedono dosi inferiori ai 100 mg. I dati disponibili in pazienti s ottoposti ad emodialisi intermittente (per una durata inferiore o uguale a 4 ore di dialisi 2-3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non e' necessaria nessun'altra modifica di dosaggio. Insufficienza epatica: i dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non e' significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non e' necessario un aggiustamento della posologianei pazienti con insufficienza epatica a meno che non sia accompagnat a da insufficienza renale. Anziani: nei pazienti anziani il normale invecchiamento accompagnato dal declino della funzionalita' renale non ha alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Lamivudina Teva nei lattanti, nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di eta' non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.1, ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione: uso orale. Lamivudina Teva puo' essere preso con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi: con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Poiche' lamivudina e' un analogo nucleosidico, tale rischio non puo' essere escluso. Il trattamento con analoghinucleosidici deve essere interrotto nel caso si verifichi un rapido i nnalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolica/lattica ad eziologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell'apparato digerente come nausea, vomito e dolore addominale potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale ed elevati livelli di lattato sierico. Si deve prestare cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici ai pazienti (in particolare a donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (inclusi alcuni medicinali e alcool). Pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono costituire un particolare rischio. Tali pazienti devono essere attentamente seguiti. Riacutizzazione dell'epatite.Riacutizzazione durante il trattamento: le riacutizzazioni spontanee dell'epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzateda aumenti transitori di ALT nel siero. Dopo l'inizio della terapia a ntivirale, ALT del siero puo' aumentare in alcuni pazienti mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono. Nei pazienti con malattia epatica compensata questi aumenti di ALT del siero in generale non sono stati accompagnati da un aumento delle concentrazioni della bilirubina sierica o da segni di scompenso epatico. Con una terapia prolungata sonostate identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibil ita' a lamivudina (mutante YMDD dell'HBV). In alcuni pazienti lo sviluppo del mutante YMDD dell'HBV puo' portare a riacutizzazione dell'epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici di ALT e ricomparsa dell'HBV DNA (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con presenza del mutante YMDD dell'HBV si deve considerare un passaggio e/o l'aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata a lamivudina sulla base delle linee guida terapeutiche (vedere paragrafo 5.1). Riacutizzazione dopo la sospensione del trattamento Riacutizzazione acuta dell'epatite e' stata osservata nei pazienti che avevano sospeso la terapia per l'epatite B ed era in generale evidenziata dall' innalzamento dei valori sierici di ALT e dalla ricomparsa dell'HBV DNA. Neglistudi controllati di fase III con nessun trattamento attivo di follow -up, l'incidenza dell'innalzamento dei valori sierici di ALT dopo trattamento (piu' di tre volte rispetto ai valori basali) e' stata maggiore nei pazienti trattati con lamivudina (21%) rispetto a quelli che ricevevano il placebo (8%). Tuttavia, la percentuale di pazienti che avevano avuto aumenti dopo il trattamento associati con incrementi della bilirubina e' stata piu' bassa e simile in entrambi i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con lamivudina lamaggior parte dell'innalzamento dei valori sierici di ALT dopo tratta mento si e' verificata tra le 8 e le 12 settimane dopo il trattamento.La maggior parte degli eventi e' risultata essere autolimitante, tutt avia si sono osservati alcuni decessi. Se Lamivudina Teva viene sospeso, i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalita' epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla pratica clinica. Coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con cirrosi scompensata corrono maggior rischio di replicazione virale attiva. A causa di una ridotta funzionalita' epatica in questi pazienti, la riattivazione dell'epatite dovuta alla sospensione di lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento puo' provocare scompenso grave, anche fatale. Questi pazienti devonoessere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l'epatite B, per la funzione epatica e renale e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se iltrattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi do po il trattamento. I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo). ALT sierica, la bilirubina, l'albumina, l'azotemia, la creatinina e lo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell'HBV. I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati piu' frequentemente come ritenuto appropriato. Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrentedopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina. Disfunzione mitocondriale: e' stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in lattanti esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). I disturbi neurologici potrebbero essere transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa deisegni e sintomi relativi. Pazienti pediatrici: la lamivudina e' stata somministrata ai bambini (dai 2 anni in poi) e agli adolescenti con e patite cronica B compensata. Tuttavia a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti non e' attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1). Epatite. Delta o epatite C: l'efficacia della lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non e' stata stabilita e siraccomanda cautela. Trattamenti immunosoppressivi: esistono dati limi tati sull'uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core) e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica. La lamivudina deve essereusata con cautela in tali pazienti. Monitoraggio: durante la terapia con Lamivudina Teva i pazienti devono essere controllati regolarmente.

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. La probabilita' di interazioni metaboliche e' bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoche' completa della sostanza nella sua forma immodificata. La lamivudina e' prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva. Deve esser tenuta in considerazione la possibilita' di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale e' la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, ad esempio trimetoprim. Altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con la lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento di circa il 40% nei livelli plasmatici di lamivudina. La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o delsulfametossazolo. Tuttavia, non e' necessaria alcuna modifica posolog ica della lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale. E' stato osservato un lieve aumento della C max (28%) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina; tuttavial'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo signific ativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2). La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l'alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (ad es. ciclosporina A) non e' stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni. Emtricitabina: a causa di somiglianze, Lamivudina Teva non deve essere somministrato in concomitanza ad altri analoghi della citidina come emtricitabina. Inoltre, Lamivudina Teva non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina (vedere paragrafo 4.4). Cladribina: in vitro la lamivudina inibiscela fosforilazione intracellulare della cladribina portando ad un pote nziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Sorbitolo La somministrazione concomitante di sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300mg (dose giornaliera adulto per l'HIV) di lamivudina soluzione orale ha determinato diminuzioni dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC infinito ) e del 28%, 52% e 55% nella C maxdi lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somminist razione cronica di Lamivudina Teva con medicinali contenenti sorbitoloo altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio piu' frequente della carica virale dell'HBV.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: l'incidenza di reazioni avverse e le anomalie di laboratorio (ad eccezione dell'innalzamento dei livellidi ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni av verse piu' comunemente riportate erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e diarrea. Riassunto delle reazioni avverse. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono assegnate solo a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente alla lamivudina.Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/1 00, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono soprattutto basate sull'esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienti con epatite cronica B trattati con lamivudina 100 mg. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: angioedema. Patologie epatobiliari. Molto comune:aumento dei livelli di alt (vedere paragrafo 4.4). Le riacutizzazioni dell'epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi delle alt sieri che sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione della lamivudina. La maggior parte degli eventi ? stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.Comune: eruzione cutanea, prurito. Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo. Comune: aumento dei livelli di cpk, disturbi muscolari, comprendenti mialgia e crampi*; non nota: rabdomiolisi. *La frequenza osservata negli studi clinici di fase III nel gruppo in trattamento con lamivudina non e' stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo. Popolazione pediatrica: sulla base dei dati limitati nei bambini da 2 a 17 anni di eta', non e' stato identificato alcun nuovo problema di sicurezza rispetto agli adulti. Altre popolazioni speciali: in pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie). In pazienti con epatite cronica B non e' stata osservata alcuna differenza nell'incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo. Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l'epatite B. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: un ampio numero di dati in donne in gravidanza (piu' di 1.000 gravidanze esposte) non indica alcuna tossicita' relativa a malformazioni. Lamivudina Teva puo' essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Per le pazienti che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare lapossibilita' di una ricomparsa dell'epatite a seguito della sospensio ne della lamivudina. Allattamento: sulla base di piu' di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno raggiungono le 24 settimane di eta'. La quantita' totale di lamivudina ingerita da un bambino allattato al seno e'molto bassa e pertanto e' probabile che cio' porti ad esposizioni che esercitano un effetto antivirale sub-ottimale. L'epatite B materna no n comporta una controindicazione all'allattamento al seno se il neonato viene adeguatamente gestito per la prevenzione dell'epatite B alla nascita e non vi e' evidenza che la bassa concentrazione di lamivudina nel latte materno comporti reazioni avverse nei bambini allattati al seno. Pertanto l'allattamento al seno puo' essere preso in considerazione nelle madri che allattano trattate con lamivudina per l'HBV tenendoin considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambi no e il beneficio della terapia per la madre. Qualora vi sia trasmissione materna dell'HBV, nonostante l'adeguata profilassi, deve essere presa in considerazione l'interruzione dell'allattamento al seno per ridurre il rischio di emergenza di mutanti resistenti alla lamivudina nelneonato. Fertilita' Studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilita' maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Disfunzione mitocondriale: e' stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in lattanti esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).