LEFLUNOMIDE MY*30CPR RIV 20MG

LEFLUNOMIDE MYLAN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti immunosoppressori ad azione selettiva.

PRINCIPI ATTIVI

Leflunomide Mylan 10 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 10 mg di leflunomide. Leflunomide Mylan 20 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 20 mg di leflunomide. Leflunomide Mylan 100 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 100 mg di leflunomide.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa. Cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1201), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), lattosio monoidrato. Rivestimento. Leflunomide Mylan 10 mg. Titanio diossido (E171), lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), macrogol 4000. Leflunomide Mylan 20 mg. Titanio diossido (E171), talco, ipromellosa (E464), macrogol 6000, ossidodi ferro giallo (E172). Leflunomide Mylan 100 mg. Titanio diossido (E 171), lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), macrogol 4000.

ECCIPIENTI

Il farmaco e' indicata per il trattamento di pazienti adulti con: artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug). Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio, metotrexato) puo' portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapiacon leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di ris chio/beneficio. Inoltre il passaggio dalla leflunomide ad un altro DMARD senza seguire la procedura di washout, puo' anche aumentare il rischio di una reazione avversa grave anche per lungo tempo dopo il passaggio.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' (specialmente in caso di anamnesi della sindrome di Stevens-Johnson, di necrolisi epidermica tossica o di eritema multiforme) al principio attivo, al metabolita attivo principale teriflunomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con compromissione dellafunzionalita' epatica. Pazienti con stati di grave immunodeficienza ( ad es. AIDS). Pazienti con significativa compromissione della funzionalita' del midollo osseo o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia significative, dovute a cause diverse dall'artrite reumatoide. Pazienti con gravi infezioni. Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perche' in questo gruppo di pazienti non e' disponibile una sufficiente esperienza clinica. Pazienti con grave ipoproteinemia, ad es. nella sindrome nefrotica. Donne in stato di gravidanza o potenzialmente fertili che non fanno uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e successivamente finoa quando il metabolita attivo non scende al di sotto di 0,02 mg/l. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con l eflunomide. Donne che allattano al seno.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di uno specialista esperto nel trattamento dell'artrite reumatoide. L'alanino-aminotransferasi (ALT) o la transferasi siero-glutammicopiruvica (SGPT) eduna conta completa delle cellule ematiche, inclusa la conta differenz iale dei globuli bianchi e delle piastrine, devono essere controllate contemporaneamente e con la stessa frequenza: prima di iniziare il trattamento - ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e - successivamente ogni 8 settimane. Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide inizia di solito con una dose di carico di 100 mg una volta algiorno per 3 giorni. L'omissione della dose di carico puo' diminuire il rischio di reazioni avverse. La dose di mantenimento raccomandata e' di 10 - 20 mg di leflunomide una volta al giorno a seconda della gravita' (attivita') della malattia. Di solito l'effetto terapeutico inizia dopo 4 - 6 settimane e puo' ulteriormente migliorare fino a 4 - 6 mesi. Popolazione speciale. Pazienti con compromissione renale. Non e' raccomandato un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve. Anziani. Non e' richiesto un aggiustamento posologiconei pazienti con eta' maggiore di 65 anni. Popolazione pediatrica. Il farmaco non e' consigliato per l'uso in pazienti con eta' minore di 1 8 anni, poiche' l'efficacia e la sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite. Modo di somministrazione. Deve esseredeglutito intera oralmente con una sufficiente quantita' di liquido. L'entita' dell'assorbimento della leflunomide non e' influenzata dal cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

AVVERTENZE

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossicinon e' consigliabile. Si potrebbero avere effetti collaterali seri, a nche se il trattamento con leflunomide e' stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o quando l'A771726 dovesse essere eliminato rapidamente dall'organismo, dovrebbe essere applicata la procedura di washout. Durante il trattamento con leflunomide sono stati riportati rari casi di gravi lesioni epatiche, inclusi casi con esito fatale. Frequentemente era presente un trattamento concomitante con altri medicinali epatotossici. L'ALT deve essere controllata prima dell'inizio della leflunomide e con la stessa frequenza deve essere eseguita una conta completa delle cellule ematiche durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dell'ALT tra 2 e 3 volte il limite superiore della norma, puo' essere considerata la riduzione del dosaggio da 20 mg a 10 mg ed il monitoraggio deve essere eseguito settimanalmente. Se persistono aumenti dell'ALT maggiori di 2 volte il limite superiore della norma o se e' presente un aumento maggiore di 3 volte il limite superiore della norma, la leflunomide deve essere sospesa e si deve iniziare una procedura diwashout. Si raccomanda di mantenere il monitoraggio degli enzimi epat ici dopo la sospensione del trattamento con leflunomide fino a quando i livelli degli enzimi si sono normalizzati. Si raccomanda di evitare il consumo di alcol durante il trattamento con leflunomide. I livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Il medicinale e' controindicato in pazienti con ipoproteinemia o compromissione epatica gravi. Un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere fatto prima dell'iniziodel trattamento, nonche' ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terap ia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia il rischio di alterazioni ematologiche e' aumentato. In caso di reazioni ematiche gravi devono esseresospesi il farmaco e qualunque altro trattamento mielosoppressivo con comitante e si deve iniziare una procedura di washout della leflunomide. La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non e' raccomandata. Un passaggio ad altri DMARD senza effettuare la procedura di washout, puo' dare luogo alla possibilita' di rischio additivi, anche per un lungo periodo dopo il passaggio. Analogamente il trattamento recente con medicinali epatotossici o ematotossici puo' causare un aumento di effetti indesiderati, pertanto l'inizio del trattamento con leflunomide deve essere attentamente considerato per quanto riguarda questi aspetti di beneficio/rischio. In caso di stomatite ulcerativa la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e Reazione da Farmaco con Eosinofilia e SintomiSistemici nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovesser o osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni cosi' gravi, devono essere sospesi il farmaco ed altri farmaci potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Sono state riportate psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi in seguito all'uso di leflunomide. Puo' essere considerata una sospensione del trattamento tenendo conto della malattia del paziente e la sua storia passata. E' noto che i medicinali immunosoppressivi possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni. Per tale motivole infezioni possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga un'infezione grave e incontrollata, puo' rendersi necessaria la sospensione della terapia con leflunomide e l'attuazione di una procedura di washout. Prima di iniziare il trattamento bisogna valutare la tubercolosi attiva o inattiva in tutti i pazienti. Bisogna ricordare ai prescrittori il rischio di risultati falsi negatividel test cutaneo della tubercolina. I pazienti con precedenti di tube rcolosi devono essere attentamente monitorati per la possibile riattivazione dell'infezione. Colite e' stata segnalata in pazienti trattati con leflunomide. Polmonite interstiziale sono stati riportati durante il trattamento con leflunomide. Il rischio della loro comparsa puo' essere aumentato nei pazienti con precedenti di malattia polmonare interstiziale. La polmonite interstiziale e' potenzialmente una malattia fatale che puo' comparire in forma acuta durante la terapia. I sintomi polmonari possono essere motivo per la sospensione della terapia e per ulteriori esami. Casi di neuropatia periferica sono stati riportati inpazienti trattati con leflunomide. La maggior parte dei pazienti e' m igliorata dopo la sospensione della terapia con leflunomide. Tuttavia c'era una grande variabilita' nel risultato finale, vale a dire in alcuni pazienti la neuropatia si e' risolta e alcuni pazienti hanno avutosintomi persistenti. Un'eta' superiore ai 60 anni, la contemporanea a ssunzione di farmaci neurotossici e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente che sta prendendo Leflunomide sviluppa una neuropatia periferica, si prenda in considerazionela sospensione della terapia e di eseguire la procedura di eliminazio ne del farmaco. La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente. I pazienti maschi devono essere consapevoli della possibile tossicita' fetale maschio-mediata. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilita' di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l'assunzione di leflunomide e assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni. Successivamente la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata. Se le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicita' fetale e' molto basso. Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo e' solitamente di 11 giorni. Contiene lattosio. La misurazione dei livelli di calcio ionizzato puo' indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato. Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilita' della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide.

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. In caso direcente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide e' seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout, puo' aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto si raccomanda un piu' attento monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici, nella fase iniziale dopo un cambiamento di terapia. In un piccolo studio, nel corso del quale la somministrazione di leflunomide e' stata associata a quella di metotrexate, la concentrazione degli enzimi epatici e' risultataaumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi au menti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i farmaci o sospendendo la somministrazione della leflunomide. In altri 5 pazientie' stato osservato un aumento di piu' di 3 volte: tali aumenti regred ivano continuando l'assunzione di entrambi i farmaci o sospendendo la somministrazione della leflunomide. Nei pazienti con artrite reumatoide non e' stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide ed il metotrexate. Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento conleflunomide. Tuttavia, non sono consigliate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide quando si vogliono somministrare vaccini vivi attenuati, dopo avere interrotto il medicinale. Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici. Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In unostudio di farmacologia clinica con il metabolita attivo A771726 e' st ata osservata un'interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell'International Normalised Ratio. La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei e/o di corticosteroidi puo' essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Effetto di altri prodotti medicinali su leflunomide. Colestiramina o carbone attivo. Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726. Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione delricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A77172 6. Inibitori e induttori del CYP450. Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con leflunomide e cimetidina ha dimostrato assenza di impatto significativo all'esposizione di A771726. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva. In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mg di etinilestradiolo, non e' stata osservata riduzione di sorta della attivita' contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti. E' stata osservata con A771726 un'interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali. Con A771726 sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiche'non e' possibile escludere interazioni farmaco-farmaco similari per l eflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni. E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di repaglinide, in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 siaun inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, si raccomanda il monitoraggi o dei pazienti che usano in concomitanza prodotti medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosaglitazone, poiche' possono avere un'esposizione maggiore. Dosi ripetute diA771726 hanno diminuito le C max e AUC medie di caffeina del 18% e 55 % rispettivamente, suggerendo che A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i prodotti medicinali metabolizzati dal CYP1A2 devono essere utilizzati con attenzione durante il trattamento, poiche' questo puo' determinare una riduzione dell'efficacia di questi prodotti. Effetto sui substrati di OAT3. E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di cefaclor, in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell'OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato,zidovudina. Effetto sui substrati. E' stato osservato un aumento nell e C max e AUC medie di rosuvastatina, in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia non c'e' stato nessun apparente impatto di questo aumento nell'esposizione plasmatica della rosuvastatina sull'attivita' dell'HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatina non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati dei BCRP e degli OATP, specialmente gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di un'eccessiva esposizione ai prodotti medicinali e si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di questi prodotti medicinali.Effetto sui contraccettivi orali. E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC 0-24 medie di etinilestradiolo e nelle C max e AUC 0-24 d i levonorgestrel in seguito a dosi ripetute di A771726. Sebbene per questa interazione non sia previsto un impatto negativo sull'efficacia dei contraccettivi orali, si deve valutare il tipo di trattamento contraccettivo orale. Dosi ripetute di A771726 non hanno nessun effetto sulla farmacocinetica di S-warfarin, indicando che A771726 non e' ne' un inibitore ne' un induttore del CYP2C9. Tuttavia e' stata osservata unadiminuzione del 25% del picco dell'INR quando A771726 e' stato sommin istrato contemporaneamente a warfarin, rispetto a warfarin da solo. Quindi nel caso in cui warfarin sia somministrato in concomitanza si raccomanda un attento follow-up e monitoraggio dell'INR.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Gli effetti indesiderati riportaticon maggior frequenza con leflunomide sono: lieve aumento della press ione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiro, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, aumento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculo-papulare), prurito, secchezza della cute, tenosinovite, aumento della CPK, anoressia, perdita di peso (di solito insignificante), astenia, lievi reazioni allergiche ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi, specialmente l'ALT, meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina e bilirubina). Classificazione delle frequenze attese: Molto comuni (>=1/10), comuni (>=1/100 e <1/10), non comuni (>=1/1000 e <1/100), rari (>=1/10.000 e<1/1000) molto rari (<1/10.000), frequenza sconosciuta (non puo' essere determinata dai dati disponibili). Entro ogni classe di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita' decrescente. Infezioni ed infestazioni. Rari: infezioni gravi, inclusa la sepsi che puo' essere fatale. Come altri agenti con potenziale immunosoppressivo, la leflunomidepuo' aumentare la predisposizione alle infezioni, incluse le infezion i opportunistiche. Pertanto l'incidenza globale delle infezioni puo' aumentare (in particolare quella di rinite, bronchite e polmonite). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Il rischio di neoplasie maligne, in particolare il rischio di malattie linfoproliferative, aumenta con l'impiego di alcuni farmaci immunosoppressori. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comuni: leucopenia (leucociti > 2 g/l); non comuni: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 g/l); rari: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 g/l), eosinofilia; molto rari: agranulocitosi. L'uso recente, concomitante o successivo di agenti potenzialmente mielotossici, puo' essere associato con un piu' elevato rischio di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario. Comuni:moderate reazioni allergiche; molto rari: reazioni anafilattiche/anaf ilattoidi gravi, vasculite, inclusa la vasculite cutanea necrotizzante. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni: aumento della CPK; non comuni: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; rari: aumento della LDH; frequenza non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistema nervoso. Comuni: parestesia, cefalea, capogiro, neuropatia periferica. Patologie cardiache. Comuni: moderato aumento della pressione arteriosa; rari: grave aumento della pressione arteriosa. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Rare: malattia interstiziale dei polmoni (inclusa la polmonite interstiziale), che puo' essere fatale; non nota: ipertensione polmonare. Patologie gastrointestinali. Comuni: diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, colite, inclusa colite microscopica, come colite linfocitica, colite collagenosica; non comuni: disturbi del gusto; molto rari: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comuni: aumento deglienzimi epatici (transaminasi, specialmente l'ALT, meno spesso gamma-G T, fosfatasi alcalina e bilirubina); rari: epatite, ittero/colestasi; molto rari: gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta, che puo' essere fatale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comuni: incremento della perdita dei capelli, eczema,rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca Non comuni: orticaria; molto rari: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme; non nota: lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, Reazione da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comuni: tenosinovite; non comuni: rottura di tendini. Patologie renali ed urinarie. Frequenza non nota: insufficienza renale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Frequenza non nota: diminuzioni minime e reversibili della concentrazione spermatica, della quantita' totale di sperma e della motilita' rapida degli spermatozoi. Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione. Comuni: anoressia, perdita di peso (di solito insignificante), astenia. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, e' sospettato di causare gravi difetti alla nascita quando somministrato durante la gravidanza. Il farmaco e' pertanto controindicato durante la gravidanza. Le donne in eta' feconda devono fare uso di un contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e fino a 2 anni dopo il trattamento o fino a 11 giorni dopo il trattamento. La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il proprio medico che provvedera' a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con la gravidanza. E' possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta piu' oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide. In un piccolo studio prospettico in donne (n=64) che erano rimaste involontariamente gravide durante l'assunzione di leflunomide per non piu' di 3 settimane dopo il concepimento seguita dalla procedura di eliminazione del farmaco, non si sono osservate differenzesignificative (p=0,13) nel tasso globale di difetti strutturali maggi ori (5,4%) rispetto ad entrambi i gruppi di controllo (4,2% nel gruppocon malattia (n=108) e 4,2% nelle donne gravide sane (n=78)). In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l). Periodo di attesa. I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione puo' diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide. Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, laconcentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora d opo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno e' prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l. Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale. Procedura di washout. Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide: devono essere somministrati 8 g di colestiramina, 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni,in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere, 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni. Tuttavia, a s eguito di entrambe le procedure di washout, e' richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione. Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che e' richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento,prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un pe riodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potra' raccomandare l'adozione della procedura di washout. Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere, possonoinfluenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potre bbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione. Studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Le donne che allattano al seno non devono pertanto assumere leflunomide. I risultati degli studi sulla fertilita' degli animali non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilita' maschile e femminile, ma in studi di tossicita' a dose ripetuta sono stati osservati effetti avversi a caricodegli organi riproduttivi maschili.