LEFLUNOMIDE ZEN*30CPR 20MG FL

LEFLUNOMIDE ZENTIVA 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 20 mg di leflunomide.

ECCIPIENTI

Nucleo delle compresse: amido di mais, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b), lattosiomonoidrato. Rivestimento: talco (E553), idrossipropilmetilcellulosa ( E464), titanio biossido (E171), macrogol 8000, ossido ferrico giallo (E172).

ECCIPIENTI

La leflunomide e' indicata nel trattamento di pazienti adulti affetti da: artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug), artrite psoriasica attiva. Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) puo' portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout puo' anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per unlungo periodo dopo tale passaggio.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) al principio attivo, al metabolita attivo principale teriflunomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con insufficienza epatica. Pazienti affettida immunodeficienza grave (ad esempio AIDS). Pazienti con funzionalit a' midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall'artritereumatoide o dall'artrite psoriasica. Pazienti con infezioni gravi. P azienti con insufficienza renale da moderata a grave, perche' in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche. Pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica. Donne in gravidanza o donne in eta' feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide. Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza e' controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/l. Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza. Donne che allattano.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da specialisti esperti nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica. Alanina aminotransferasi (ALT) o glutammico piruvico transaminasi sierica (SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllatisimultaneamente e con la stessa frequenza: prima dell'inizio della te rapia con leflunomide, ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e successivamente ogni 8 settimane. Posologia. Artrite reumatoide: la terapia con leflunomide viene di solito iniziata con dose di carico di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni. Evitare di somministrare la dose di carico puo' diminuire il rischio di reazioni avverse. Ladose di mantenimento raccomandata va da 10 a 20 mg una volta al giorn o in funzione della gravita' (attivita') della malattia. Artrite psoriasica: la terapia con leflunomide inizia con una dose di carico di 100mg una volta al giorni per 3 giorni. La dose di mantenimento raccoman data e' di 20 mg di leflunomide una volta al giorno. Normalmente l'effetto terapeutico si manifesta dopo 4-6 settimane di trattamento e puo'ulteriormente incrementare entro 4-6 mesi. Non e' previsto alcun aggi ustamento della dose in pazienti affetti da insufficienza renale lieve. Non e' necessario un aggiustamento della dose nei pazienti di eta' superiore ai 65 anni. Popolazione pediatrica. Il medicinale non e' raccomandato nei pazienti di eta' inferiore ai 18 anni poiche' l'efficaciae la sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite. Modo di somministrazione. Le compresse del medicinale sono per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere con sufficie nte quantita' di liquido. Il grado di assorbimento della leflunomide non e' influenzato dall'assunzione di cibo.

CONSERVAZIONE

Blister: conservare nella confezione originale. Flacone: tenere il flacone ben chiuso.

AVVERTENZE

La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici(ad esempio metotrexato) non e' consigliabile. Il metabolita attivo d ella leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4settimane. Si potrebbero avere effetti indesiderati gravi (ad esempio epatotossicita', ematotossicita' o reazioni allergiche), anche se il trattamento con leflunomide e' stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout. Tale procedura puo' essere ripetuta se clinicamente necessario. Reazioni epatiche. Rari casi digrave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati in c orso di trattamento con leflunomide. Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di controllo siano attentamente seguite. I livelli di ALT (SGPT) devono essere controllati prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del testematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di ter apia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti dei livelli di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, la riduzione della dose del medicinale da 20 a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l'aumento dei livelli di ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore alnormale persiste o se l'aumento e' maggiore di 3 volte, la leflunomid e deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout. Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati. Data la possibilita' di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall'assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide. Poiche' il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Il medicinale e' controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi. Reazioni ematologiche. Unitamente ai livelli di ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere eseguito prima dell'inizio del trattamento, nonche' ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia,e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalita' del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attivita' del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche e' aumentato.Se dovessero manifestarsi tali effetti, si deve prendere in considera zione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi questo farmaco e qualunque altro trattamento mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout del medicinale. Associazione con altri trattamenti. L'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l'azatioprina ed altri immunosoppressori compresi gli inibitori del TNF-alfa non e' stato ancora adeguatamente studiato in studi randomizzati (ad eccezione del metotrexato). Non si conosce il rischio associato ad una terapia in associazione, in particolare per un trattamento a lungo termine. Poiche' tale terapia puo' causare tossicita' additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicita'), l'associazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexato) non e' consigliabile. La somministrazione concomitante di teriflunomide con leflunomide non e' raccomandata, poiche' leflunomide e' il composto precursore di teriflunomide. Passaggio ad altre terapiePoiche' la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un a ltro DMARD (ad esempio metotrexato) senza praticare la procedura di washout puo' aumentare la possibilita' di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cioe' interazioni cinetiche, tossicita' d'organo). Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) puo' portaread un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l'inizio di un trat tamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto stretto nella fase iniziale dopo il passaggio ad unaltro trattamento. Reazioni cutanee In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni cosi' gravi, devono essere sospesi il medicinale ed altri trattamenti potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo e' essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide e' controindicata in tali casi. Dopo l'usodi leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggiorament o della psoriasi. L'interruzione del trattamento puo' essere presa in considerazione in relazione alla malattia e all'anamnesi del paziente.Infezioni. E' noto che i medicinali immunosoppressivi - come leflunom ide - possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, inclusele infezioni opportunistiche. Possono manifestarsi infezioni piu' gra vi in natura e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, puo' rendersi necessaria l'interruzione del trattamento con leflunomide e l'attuazione di una procedura di eliminazione accelerata del prodotto come descritto sotto. Sono stati riportati rari casi di Leucoencefalopatia Multiforme Progressiva (PML) in pazienti che assumonoleflunomide in concomitanza ad altri immunosoppressori. Prima di iniz iare il trattamento, in accordo alle raccomandazioni locali, bisogna valutare la tubercolosi attiva o inattiva (latente") in tutti i pazienti.

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. In caso di recente o contemporaneo uso di prodotti medicinali epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide e' seguito dal trattamento con tali prodotti medicinali senza un periodo di washout, puo' aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Pertanto, si raccomanda un piu' stretto monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento. Metotrexato. In uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) e' stata associata a quella di metotrexato (1025 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici e' risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti e' stato osservato un aumento di piu' di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i prodotti medicinali (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Nei pazienti con artrite reumatoide non e' stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexato (10-25 mg/settimana). Vaccinazioni. Non sono disponibli dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia, non sono consigliate vaccinazioni con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide quando si vogliono somministrare vaccini vivi attenuati, dopo avere interrotto il medicinale. Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici. Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedereoltre) con A771726 e' stata osservata un'interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell'International Normalised Ratio (INR). FANS/Corticosteroidi. La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi puo' essere continuataanche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide. Effetto di al tri prodotti medicinali su leflunomide. Colestiramina o carbone attivo. Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726. Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircoloenteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. Inibito ri e induttori del CYP450. Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con leflunomide e cimetidina (sostanza che inibisce debolmente e in modo non specifico il citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato assenza di impatto significativo all'esposizione di A771726. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC). Non e' ancoranoto il meccanismo che determina un tale effetto. Effetto di leflunom ide su altri prodotti medicinali. Contraccettivi orali. In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mcg di etinilestradiolo, non e' stata osservata riduzione di sorta della attivita' contraccettiva del suddetto farmaco