MYFENAX*50CPR RIV 500MG

MYFENAX 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti immunosoppressori.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 500 mg di micofenolato mofetile. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone K30 Magnesio stearato Croscarmellosa sodica Rivestimento della compressa Ipromellosa (HPMC 2910) Titanio diossido (E171) Macrogol (PEG 400) Talco Indigo carmine - lacca alluminio (E132) Ferro ossido nero (E172) Ferro ossido rosso (E172)

ECCIPIENTI

Myfenax e' indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidiper la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allot rapianto renale, cardiaco o epatico.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Myfenax non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilita' a micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazionidi ipersensibilita' a micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8). M yfenax non deve essere somministrato a donne in eta' fertile che non fanno uso di misure contraccettive altamente efficaci (vedere paragrafo4.6). Nelle donne in eta' fertile il trattamento con Myfenax deve ess ere istituito soltanto in presenza dell'esito di un test di gravidanza, in modo da escludere l'uso involontario del medicinale durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Myfenax non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato per la prevenzione del rigetto di trapianto (vedere paragrafo 4.6). Myfenaxnon deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti. Posologia. Utilizzo nel trapianto renale. Adulti: la somministrazione deve iniziare entro le prime 72 oresuccessive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapia nto renale e' 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g). Popolazione pediatrica di eta' compresa tra 2 e 18 anni: la doseraccomandata di micofenolato mofetile e' di 600 mg/m^2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno). Le compresse devono essere prescritte solamente a pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5 m^2, ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiche' alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza in questo gruppo di eta' rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8), puo' essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un'interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravita' della reazione. Popolazione pediatrica di < 2 anni: sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con eta' inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non e' raccomandato l'utilizzo del medicinale in questo gruppo di eta'. Utilizzo nel trapianto cardiaco Adulti La somministrazione deve iniziare entro i primi 5 giorni successivi al trapianto. La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco e' 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Popolazione pediatrica: non sono disponibili dati riguardantipazienti pediatrici con trapianto cardiaco. Utilizzo nel trapianto ep atico. Adulti: Micofenolato mofetile per via endovenosa deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di Myfenax orale iniziera' subito dopo, quando puo' essere tollerato. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico e' 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g). Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico. Utilizzo in popolazioni speciali. Anziani: per gli anziani e' raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico. Compromissione renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con compromissione renale cronica severa (filtrazione glomerulare < 25 mL/min/1,73 m^2), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deveessere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionam ento del rene dopo il trapianto non e' necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica severa. Compromissione epatica severa: non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con trapianto renale con severa malattia del parenchima epatico. Non ci sono dati disponibili relativi apazienti sottoposti a trapianto cardiaco con severa malattia del pare nchima epatico. Trattamento durante episodi di rigetto: l'acido micofenolico (MPA) e' il metabolita attivo di micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie riduzioni della dose o interruzioni della terapia con Myfenax. Non ci sono motivi per l'aggiustamento della dosedi Myfenax conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non so no disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto di trapianto epatico. Popolazione pediatrica: non vi sono dati disponibili sul trattamento del primo rigetto o del rigetto refrattario nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto. Modo di somministrazione: per uso orale. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale: poiche' e' stato dimostrato che micofenolato mofetile esercita effetti teratogeni su ratti e conigli, le compresse non devono essere rotte.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

AVVERTENZE

Neoplasie: i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione in cui sia compreso Myfenax sono maggiormente a rischio perquanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, sop rattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio sembra dipendere dall'intensita' e dalla durata del trattamento, piu' che dall'uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare ilrischio di tumore della pelle, l'esposizione alla luce solare e ai ra ggi ultravioletti (UV) deve essere limitata tramite l'uso di indumentiprotettivi e di creme solari ad alta protezione. Infezioni: i pazient i trattati con immunosoppressori, compreso Myfenax, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono la riattivazione di virus latenti, quali il virus dell'epatite B o il virus dell'epatite C e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata a virus BK e leucoencefalopatia multifocale progressiva PML associata a virus John Cunningham, JC). Casi di epatite dovuti a riattivazione del virus dell'epatite B o dell'epatite C sono stati riportati in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalita' renale o sintomi neurologici. L'acido micofenolico ha un effetto citostatico sui linfociti B eT, pertanto puo' verificarsi un incremento della gravita' di COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropria ta. Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazionecon infezioni ricorrenti in pazienti che hanno assunto micofenolato m ofetilein associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, il passaggio da micofenolato mofetile a un immunosoppressore alternativo ha determinato un ritorno a valori normali dei livelli delle IgG sieriche. Nei pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppino infezioni ricorrenti si devono dosare le immunoglobuline sieriche. In caso di ipogammaglobulinemia prolungata clinicamente rilevante, va valutata una azione clinica appropriata tenendo in considerazione i potenti effetti citostatici che l'acido micofenolico esercita sui linfociti B e T. Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie in adulti e bambini che hanno assunto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi il passaggio da micofenolato mofetile a un altro immunosoppressore ha comportato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie puo' essere collegato a ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sul polmone. Ci sono state anche delle segnalazioni isolate di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcune delle quali adesito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di indagare i pazi enti qualora sviluppino sintomi polmonari persistenti, quali tosse e dispnea. Sistema emolinfopoietico e immunitario I pazienti trattati conMyfenax devono essere controllati per la neutropenia, che puo' essere collegata a Myfenax stesso, a medicinali concomitanti, a infezioni vi rali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con Myfenax devono effettuare una conta ematica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzomese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di ne utropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 10^3/mcL) puo' essereopportuno interrompere o terminare Myfenax. In pazienti trattati con micofenolato mofetilein associazione con altri farmaci immunosopressivi sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). Il meccanismo con cui micofenolato mofetile ha indotto la PRCA non e' noto. La PRCA puo' risolversi con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia con Myfenax. Le modifiche al trattamento con Myfenax nei pazienti trapiantati devono essere effettuateesclusivamente sotto un'appropriata supervisione clinica al fine di m inimizzare il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Si deve raccomandare ai pazienti trattati con Myfenax di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi o emorragia inattese o qualunque altra manifestazione di insufficienza midollare. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Myfenax le vaccinazioni possono essere meno efficaci, e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Puo' essere utile la vaccinazione antinfluenzale. Per la vaccinazione antinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali. Apparato gastrointestinale: Micofenolato mofetile e' stato associato ad un'aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione. Myfenax deve essere somministrato con cautela nei pazienticon malattia grave attiva del sistema digerente. Myfenax e' un inibit ore dell'enzima Inosina Monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Deve pertanto esserne evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil- transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller. Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione contenente immunosoppressori che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA (ad es. ciclosporina), ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto (ad es.tacrolimus, sirolimus o belatacept) e viceversa, poiche' il cambiamento di terapia puo' determinare modifiche nell'esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA(ad es.colestiramina, antibiotici) devono essere usati con cautela poiche' p ossono comportare una riduzione dei livelli plasmatici e dell'efficacia di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5). Nel passaggioda una terapia di associazione ad un'altra (ad es. da ciclosporina a tacrolimus e viceversa) o per garantire adeguata immunosoppressione nei pazienti ad alto rischio immunologico (ad es. rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o eliminazione di un medicinale interagente) puo' essere opportuno effettuare un monitoraggio terapeutico di MPA. Si raccomanda di non somministrare micofenolato mofetile in associazione all'azatioprina, in quanto la somministrazione concomitante dei due medicinali non e' stata esaminata. Il rapporto rischio/beneficio di micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non e' stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).

INTERAZIONI

Aciclovir: quando si e' somministrata l'associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si e' osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir dasolo. Le modifiche nella farmacocinetica del glucuronide fenolico del l'MPA (MPAG) sono state minime (aumento dell'MPAG dell'8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiche' sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di compromissione renale, e' possibile che micofenolato mofetile e aciclovir o i suoi profarmaci, ad es. valaciclovir, competano per l'escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze. Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI): una riduzione dell'esposizione all'MPA e' stata osservata con la somministrazione di Myfenax con antiacidi quali il magnesio e l'idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazoloe pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto e di perdita del trapianto nei pazienti che assumeva no Myfenax e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano Myfenax ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell'esposizione di Myfenax quando somministrato con il magnesio o l'idrossido di alluminio e' sensibilmente inferiore di quando Myfenax e' somministrato con gli inibitori della pompa protonica. Medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico (ad es. colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con il ricircolo enteroepatico in quanto l'efficacia di micofenolato mofetile potrebbe venire diminuita. Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si e' osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Deve essere usata prudenza nell'utilizzo concomitante in quanto l'efficacia dimicofenolato mofetilepuo' venire diminuita. Ciclosporina A: la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non e' influenzatada micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con CsA, si deve prevedere un aumento dell'AUC dell'MPA del 30% circa. CsA interferisce con il ricircolo enteroepatico di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell'esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale e trattaticon micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in sogget ti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolatomofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell'e sposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA a immunosoppressori che non interferiscono con il ricircolo enteroepatico di MPA. Gli antibiotici deputati all'eliminazione dei batteri produttori di beta-glucoronidasi nell'intestino (ad es. aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell'esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici. Ciprofloxacina o amoxicillina piu' acido clavulanico: riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell'MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene nei giorni immediatamente successivi l'inizio della terapia orale con ciprofloxacinao amoxicillina piu' acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminui re continuando la terapia antibiotica e cessava dopo pochi giorni dall'interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose puo' non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva all'MPA. Pertanto, non sono normalmente necessarie modificazioni della dose di Myfenax in assenza di segni clinici di compromissione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l'uso dell'associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo: in volontari sani, non si e' osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile e' stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o metronidazolo separatamente. Tuttavia, la associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l'esposizione all'MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo: non si e' osservato alcun effetto sulla biodisponibilita' dell'MPA. Medicinali che influiscono sulla glucuronazione (ad es. isavuconazolo, telmisartan): la somministrazione concomitante di farmaci che influiscono sulla glucuronazione di MPA potrebbe alterare l'esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministra micofenolato mofetile in concomitanza con questi medicinali. Isavuconazolo: in associazione alla co- somministrazione con isavuconazolo e' stato osservato un aumento del 35% dell'esposizione (AUC 0-infinito) di MPA. Telmisartan: la somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull'eliminazione di MPA rafforzando l'espressione del recettore gamma attivatodai proliferatori dei perossisomi, (PPAR- gamma), che a sua volta det ermina un aumento dell'espressione e dell'attivita' dell'uridina difosfato glucuroniltransferasi, isoforma 1A9 (UGT1A9). Dal confronto tra itassi di rigetto dell'organo trapiantato, i tassi di insuccesso del t rapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali. Ganciclovir: sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato mofetileorale e ganciclovir endovenoso, e degli effetti conosciuti della compromissione renale sulla farmacocinetica di micofenolato mofetile(vedere paragrafo 4.2) e di ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) dara' origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell'MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di micofenolato mofetile.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse al farmaco piu' comuni e/o gravi associate alla somministrazione di micofenolato mofetilein associazione con ciclosporina e corticosteroidi includono diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Inoltre, vi e' evidenza di un aumento della frequenza di alcune infezioni (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono riportate di seguito in funzione della classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo il Dizionario Medico per le Attivita' Regolatorie (Medical Dictionary for Regulatory Activities , MedDRA) e delle relativecategorie di frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ci ascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). A causa delle notevoli differenze riscontrate nella frequenza di alcune reazioni avverse tra le varie indicazioni di trapianto, la frequenza viene presentata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto renale, epatico e cardiaco. Reazioni avverse. Trapianto renale. Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni batteriche; comune: infezioni fungine; non comune: infezioni da protozoi; molto comune: infezioni virali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).Comune: tumore benigno della pelle; non comune: linfoma, disordine li nfoproliferativo; comune: tumore, cancro della cute. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia; non comune: aplasia eritroide pura, insufficienza midollare; comune: ecchimosi, leucocitosi; molto comune: leucopenia; comune: pancitopenia; non comune: pseudolinfoma; comune: trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: acidosi; molto comune: ipercolesterolemia; comune: iperglicemia, iperkaliemia, iperlipidemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia; molto comune: ipofosfatemia; comune: iperuricemia, gotta, calo ponderale; disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, depressione, insonnia; non comune: agitazione; comune: ansia; non comune: alterazioni del pensiero. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiri; molto comune: mal di testa; comune: ipertonia, parestesia, sonnolenza,tremore, convulsioni; non comune: disgeusia. Patologie cardiache. Com une: tachicardia. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: ipotensione; non comune: linfocele; comune: trombosi venosa, vasodilatazione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: bronchiectasie; molto comune: tosse, dispnea; non comune: malattia polmonare interstiziale; comune: versamento pleurico; molto raro: fibrosi polmonare. Patologie gastrointestinali. Comune: distensione addominale; molto comune: dolore addominale; comune: colite; molto comune: stipsi; comune: calo dell'appetito; molto comune: diarrea, dispepsia; comune: esofagite; non comune: eruttazione; comune: flatulenza, gastrite, emorragia gastrointestinale, ulcera gastrointestinale, iperplasia gengivale, ileo, ulcerazione della bocca; molto comune: nausea; non comune: pancreatite; comune: stomatite; molto comune: vomito. Disturbidel sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita', ipogammaglobul inemia. Patologie epatobiliari. Comune: aumento dei livelli ematici difosfatasi alcalina, aumento dei livelli ematici di lattato deidrogena si, aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite, iperbilirubinemia; non comune: ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: acne, alopecia, eruzione cutanea, ipertrofia cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie. Comune: aumento dei livelli ematici di creatinina; non comune: aumento dei livelli ematici di urea; molto comune: ematuria; comune: compromissione renale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: astenia; comune: brividi; molto comune: edema;comune: ernia, malessere, dolore; molto comune: piressia; non comune: sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi d e novo delle purine. Trapianto epatico. Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni batteriche, infezioni fungine; non comune: infezioni da protozoi; molto comune: infezioni virali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Comune: tumore benigno della pelle; non comune: linfoma, disordine linfoproliferativo; comune: tumore; non comune: cancro della cute. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia; non comune: aplasia eritroide pura, insufficienza midollare; comune: ecchimosi; molto comune: leucocitosi, leucopenia; comune: pancitopenia; non comune: pseudolinfoma; molto comune: trombocitopenia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: acidosi, ipercolesterolemia; molto comune: iperglicemia, iperkaliemia; comune: iperlipidemia; molto comune: ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipofosfatemia; comune: iperuricemia, gotta, calo ponderale. Disturbi psichiatrici. Molto comune: stato confusionale, depressione, insonnia; comune: agitazione; molto comune: ansia; comune: alterazioni del pensiero. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri, mal di testa; comune: ipertonia; molto comune: parestesia; comune:sonnolenza; molto comune: tremore; comune: convulsioni; non comune: d isgeusia. Patologie cardiache. Molto comune: tachicardia. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione, ipotensione; non comune: linfocele; comune: trombosi venosa, vasodilatazione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: bronchiectasie; molto comune: tosse, dispnea; molto raro: malattia polmonare interstiziale; molto comune: versamento pleurico; non comune: fibrosi polmonare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: distensione addominale, dolore addominale; comune: colite; molto comune: stipsi, calo dell'appetito, diarrea, dispepsia; comune: esofagite; non comune: eruttazione; molto comune: flatulenza; comune: gastrite, emorragia gastrointestinale, ulcera gastrointestinale, iperplasia gengivale, ileo, ulcerazione della bocca, nausea; comune: pancreatite, stomatite; molto comune: vomito. Disturbi delsistema immunitario. Comune: ipersensibilita'; molto raro: ipogammagl obulinemia. Patologie epatobiliari. Comune: aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina; non comune: aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi; molto comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite, iperbilirubinemia; comune: ittero. Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Comune: acne, alopecia; molto comune: eru zione cutanea; comune: ipertrofia cutanea.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata. Pertanto, le donne in eta' fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Myfenax, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l'interruzione del trattamento, a meno che l'astinenza non sia il metodo anticoncezionale prescelto. L'uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari e' preferibile. Gravidanza: Myfenax e' controindicato durante la gravidanza se non in mancanzadi un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto di tr apianto. La terapia deve essere istituita soltanto in presenza dell'esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l'uso involontario del medicinale in gravidanza. All'inizio del trattamento le donne in eta' fertile devono essere informate dell'aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite, nonche' in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziareil trattamento con Myfenax, le donne in eta' fertile devono essersi s ottoposte a due test di gravidanza sul siero o sulle urine, con una sensibilita' di almeno 25 mUI/mL, e aver ottenuto un esito negativo al fine di escludere l'esposizione involontaria di un embrione a micofenolato. Si raccomanda l'esecuzione di un secondo test 8 - 10 giorni dopo il primo. Per i trapiantiati da donatori deceduti, se non e' possibileeseguire due test 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a ca usa dei tempi di disponibilita' degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare iltrattamento e un ulteriore test 8 -10 giorni dopo. Occorre ripetere i test di gravidanza in base alle necessita' cliniche (per es. dopo che e' stata segnalata un'interruzione nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il med ico in caso di gravidanza. Micofenolato e' un potente teratogeno nell'uomo, e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto a un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile. In base a quanto segnalato nella letteratura medica, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nativivi da madri esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza ( rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva e al 4-5%circa dei nati vivi da donne sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple nei bambini di pazienti a cui e' stato somministrato micofenolato in associazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: anomalie dell'orecchio (ad es.orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo es terno (orecchio medio); malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; anomalie dell'occhio (ad es. coloboma); cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; malformazioni delle dita (ad es. polidattilia, sindattilia); malformazioni tracheo-esofagee (ad es. atresia esofagea); malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: microftalmia; cisti congenita del plesso coroideo; agenesia del setto pellucido; agenesia del nervo olfattivo. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: si e' visto che micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti. Non e' noto se cio' avviene anche nella donna. Poiche' micofenolato mofetile puo' dare gravi reazioni avverse nei lattanti, Myfenax e' controindicato in donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Uomini: le limitate evidenze cliniche disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell'esposizione paterna a micofenolato mofetile. L'MPA e' un potente teratogeno e la possibilita' della sua presenza nello sperma non e' nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti sull'animale dimostrano che la quantita' massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabili eventuali effetti. Negli studi condotti sull'animale micofenolato si e' dimostrato genotossico a concentrazioni superiori all'esposizione terapeutica nell'uomo esclusivamente in base a margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non puo' essere completamente escluso. L'adozione delle seguenti precauzioni e' pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivie alle loro partner si raccomanda l'uso di un metodo contraccettivo a ffidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Fertilita': Micofenolato mofetile non ha avuto alcun effetto sulla fertilita' dei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/die. L'esposizione sistemica a questa dose rappresenta 2-3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e 1,3-2 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilita' e riproduzione femminile condotto nei ratti, dosi orali di 4,5 mg/kg/die, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (tra cui anoftalmia, agnatia e idrocefalo). L'esposizione sistemica a questa dose e' stata circa 0,5 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 2 g/die per i pazienti sottopostia trapianto renale e circa 0,3 volte l'esposizione clinica alla dose clinica raccomandata di 3 g/die per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Nelle madri e nella generazione successiva non sono risultati evidenti effetti sulla fertilita' o sui parametri riproduttivi.