PEGASYS*SC SIR 0,5ML 180MCG+AG

PEGASYS SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanza ad azione immunostimolante, interferoni.

PRINCIPI ATTIVI

Pegasys 90 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita: ciascuna siringa da 0,5 ml di soluzione contiene 90 microgrammi di peginterferone alfa-2a*. Pegasys 135 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita: ciascuna siringa da 0,5 ml di soluzione contiene 135 microgrammi di peginterferone alfa-2a*. Pegasys 180 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita: ciascuna siringa da 0,5 mldi soluzione contiene 180 microgrammi di peginterferone alfa-2a*. La dose indica la quantita' di interferone alfa-2a, porzione del peginterferone alfa-2a senza considerare la pegilazione. *Il principio attivo,il peginterferone alfa-2a, e' un coniugato covalente della proteina i nterferone alfa- 2a prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante nell' Escherichia coli e coniugata con bis[monometossi polietilenglicole]. La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata conquella di un'altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa clas se terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Eccipiente con effetto noto: alcool benzilico (10 mg/1 ml). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sodio cloruro, polisorbato 80, alcool benzilico, sodio acetato, acido acetico, acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Epatite cronica B. Pazienti adulti: Pegasys e' indicato per il trattamento dell'epatite cronica B (CHB), in pazienti adulti positivi o negativi per l'antigene dell'envelope (HBeAg), con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli di alanina aminotrasferasi (ALT) aumentati e infiammazione e/o fibrosi epatica istologicamente confermata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti in eta' pediatrica di eta' uguale o superiore ai 3 anni: Pegasys e' indicato per iltrattamento della CHB HBeAg-positiva in bambini e adolescenti non cir rotici di eta' uguale o superiore ai 3 anni con evidenza di replicazione virale e innalzamenti persistenti dei livelli sierici di ALT. Per quanto riguarda la decisione di iniziare il trattamento in pazienti in eta' pediatrica, vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1. Epatite cronica C. Pazienti adulti: Pegasys e' indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica C (CHC) in pazienti con malattia epatica compensata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l'attivita' specifica per genotipo dell'epatite C (HCV), vedere paragrafi 4.2 e 5.1. Pazienti in eta' pediatrica dai 5 anni di eta': Pegasys, in associazione con ribavirina, e' indicato per il trattamento della CHC in pazienti naive, bambini e adolescenti dai 5 anni di eta' in su, positivi per HCV-RNA sierico. La decisione di iniziare un trattamento durante l'infanzia deve considerare l'inibizione della crescita indotta dalla terapia di associazione. La reversibilita' dell'inibizione della crescita e' incerta. La decisione di trattare o meno deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo, agli interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; epatite autoimmune; disfunzione epatica severa o cirrosi epatica scompensata; ananmesi di pregressa malattia cardiaca severa, compresa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4); pazienti con HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-Pugh >= 6, salvo se dovuto a iperbilirubinemia indiretta causata da medicinali quali atazanavir e indinavir; associazione con telbivudina (vedere paragrafo 4.5); neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza dialcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafo 4.4 per l'alcool b enzilico); nei pazienti pediatrici, in presenza o con un'anamnesi di disturbi psichiatrici, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali che sono utilizzati in combinazione con Pegasys. La monoterapia per l'epatiteC deve essere presa in considerazione solo in caso di controindicazio ne ad altri medicinali. Posologia. Epatite cronica B- pazienti adulti:la dose e la durata di Pegasys raccomandati per il trattamento della CHB, sia HBeAg- positiva che HBeAg-negativa, e' 180 microgrammi una volta alla settimana per 48 settimane. Per informazioni sui valori predittivi della risposta al trattamento, vedere paragrafo 5.1. Epatite cronica C. Pazienti adulti mai trattati in precedenza: la dose raccomandata di Pegasys e' 180 microgrammi una volta alla settimana sia in associazione con ribavirina orale sia come monoterapia. La dose di ribavirina da usare in associazione con Pegasys e' riportata di seguito. La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno. Durata deltrattamento - duplice terapia con Pegasys e ribavirina: la durata del la terapia di associazione con ribavirina per la CHC dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati dall'HCV con genotipo 1 che hanno HCVRNA rilevabile alla settimana 4, indipendentemente dalla carica viral e pre-trattamento devono essere trattati per 48 settimane. Il trattamento per 24 settimane puo' essere preso in considerazione per i pazienti con infezione da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (<= 800.000 UI/ml) al basale o da genotipo 4 che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24. Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane puo' essere associato ad un piu' alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Inquesti pazienti, la tollerabilita' alla terapia di associazione e fat tori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Unariduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da g enotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangonoHCV RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazio ne con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo puo' avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta. I pazienti che presentano un'infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che mostrano livelli rilevabili di HCV-RNA alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre- trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Un trattamento di 16settimane puo' essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un'infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (<= 800.000 UI /ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-negativi entro la settimana 16. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate ad una minor possibilita' di risposta e sono associate ad un piu' alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo5.1). In questi pazienti devono essere presi in considerazione, quand o si valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento (24 settimane), la tollerabilita' della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, quale il grado della fibrosi. Deve essere considerata con maggior cautela la riduzione della durata del trattamento in pazienti infettati con genotipo 2 o 3 con HVL(> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la sett imana 4, in quanto questa puo' avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta. I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto e' raccomandata una terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane. Dosi raccomandate per la terapia di associazione per pazienti adulti con epatite cronica. Genotipo 1 lvl con rvr*; dose di pegasys: 180 microgrammi; dose di ribavirina: <75 kg = 1000 mg, >=75 kg = 1200 mg; durata: 24 settimane o 48 settimane. Genotipo 1 hvl con rvr*;dose di pegasys: 180 microgrammi; dose di ribavirina: <75 kg = 1000 m g, >=75 kg = 1200 mg; durata: 48 settimane. Genotipo 4 con rvr*; dose di pegasys: 180 microgrammi; dose di ribavirina: <75 kg = 1000 mg, >=75 kg = 1200 mg; durata: 24 settimane o 48 settimane. Genotipo 1 o 4 senza rvr*; dose di pegasys: 180 microgrammi; dose di ribavirina: <75 kg= 1000 mg, >=75 kg = 1200 mg; durata: 48 settimane. Genotipo 2 o 3 se nza rvr**; dose di pegasys: 180 microgrammi; dose di ribavirina: 800 mg; durata: 24 settimane. Genotipo 2 o 3 lvl con rvr**; dose di pegasys: 180 microgrammi; dose di ribavirina: 800 mg^(a); durata: 16 settimane^(a) o 24 settimane. Genotipo 2 o 3 hvl con rvr**; dose di pegasys: 180 microgrammi; dose di ribavirina: 800 mg; durata: 24 settimane. *RVR= risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24; **RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA negativo) alla settimana 4 LVL = <= 800.000 UI/ml;HVL = > 800.000 UI/ml. ^(a) Al momento non e' chiaro se una dose piu' elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/giorno in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR piu' alti rispetto alla dose di 800 m g/giorno, quando il trattamento e' ridotto a 16 settimane. L'impatto clinico di un trattamento iniziale abbreviato a 16 settimane, invece di24 settimane, non e' noto, considerando la necessita' di ritrattare i pazienti che non rispondono alla terapia e che recidivano. La durata raccomandata di trattamento con Pegasys in monoterapia e' di 48 settimane. Pazienti adulti trattati in precedenza: la dose di Pegasys raccomandata in associazione con ribavirina e' 180 microgrammi una volta alla settimana per somministrazione sottocutanea. Ai pazienti di peso <75kg e >=75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina, indipendentemente dal genotipo viral e. I pazienti che presentano livelli virali rilevabili alla settimana 12 devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata di trattamento e' di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, non responsivi al precedente trattamento con peginterferonee ribavirina, sono stati considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata di terapia e' di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1). Pazienti adulti coinfettati da HIV-HCV La dose raccomandata di Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, e' di 180 microgrammi per via sottocutanea una volta alla settimana per 48 settimane.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesidopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osserv ati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione,ideazione suicidaria e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, come pensiero omicida), disturbo bipolare, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. Tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. In caso si manifestino sintomi di disturbi psichiatrici, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravita' di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessita' di un'adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistonoo peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di i nterrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico. Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell'affezione psichiatrica in questione. L'uso di Pegasys in bambini e adolescenti in presenza di un'anamnesi di gravi disturbi psichiatrici e' controindicato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti che fanno uso/abuso di sostanze stupefacenti: i pazienti con infezione da HCV che hanno un disturbo concomitante di abuso di sostanze (alcol, cannabis, ecc) hanno un aumentato rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o esacerbazione di disturbi psichiatrici gia' esistenti quando vengono trattati con interferone alfa. Se il trattamento con interferone alfa viene ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilita' psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che includa un assistente sanitario d'igiene mentale o uno specialista di tossicodipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia e anche dopo l'interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o di sviluppo di disturbi psichiatrici e utilizzo di sostanze stupefacenti. Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti): durante la terapia con Pegasys+/- ribavirina fino a 48 settimane nei pazienti con eta' compresa tra i 3 e i 17 anni, sono comuni la perdita di peso e l'inibizione della crescita (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il beneficio atteso dal trattamento deve essere attentamente valutato alla luce degli eventi avversi osservati in bambini ed adolescenti nel corso degli studi clinici caso per caso (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). E' importante considerare che la terapia conPegasys +/- ribavirina induce un'inibizione della crescita durante il trattamento, la cui reversibilita' e' incerta. Il rischio di inibizio ne della crescita deve essere valutato considerando le caratteristichedella malattia del bambino, quali evidenza di progressione di malatti a (specialmente la fibrosi), co-morbidita' che possono influenzare negativemente la progressione di malattia (come la co-infezione da HIV), cosi' come fattori prognostici di risposta per l'infezione da HBV principalmente il genotipo di HBV e i livelli di ALT; per l'infezione da HCV principalmente il genotipo di HCV e i livelli di HCV-RNA) (vedere paragrafo 5.1). Quando possibile, il bambino deve essere trattato al completamento dello sviluppo puberale, per ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non ci sono dati relativi a effetti a lungo termine sullo sviluppo sessuale. Al fine di migliorare la tracciabilita' deiprodotti medicinali biologici, il nome commerciale del prodotto e il numero di lotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Test di laboratorio prima e durante il trattamento: prima di iniziare laterapia con Pegasys, e' raccomandata per tutti i pazienti l'esecuzion e di test di laboratorio standard ematologici e biochimici. Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti: conta piastrinica >= 90.000 cellule/mm^3; CAN >= 1500 cellule/mm^3; funzionalita' tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4). I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane. Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia (compreso il monitoraggio del glucosio). Negli studi clinici il trattamento con Pegasys e' stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della CAN, che inizia di solito entro le prime 2 settimanedi trattamento (vedere paragrafo 4.8). Dopo 8 settimane di terapia ul teriori diminuzioni si sono verificate raramente. La diminuzione dellaCAN e' risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l'interru zione della terapia (vedere paragrafo 4.2), raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane. Il trattamento con Pegasys e' stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che e' ritornata a livelli pre-trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, puo' essere necessaria una modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2). La comparsa di anemia (emoglobina <10 g/dl) e' stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da CHC in studi clinici sul trattamentodi associazione con Pegasys e ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di ribavirina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sviluppare anemia e' maggiore nella popolazione femminile. Deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi. In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 - 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicita' risultava reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale antiHCV associata ad aziatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La somministrazione di Pegasys 180 microgrammi una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha evidenziato alcun effetto suiprofili farmacocinetici di mefentoina, dapsone, debrisochina e tolbut amide; cio' suggerisce che Pegasys non ha effetti sull'attivita' metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.Nello stesso studio, e' stato osservato un aumento del 25% nell'AUC d ella teofillina (marker dell'attivita' del citocromo P450 1A2) e questo dimostra che Pegasys e' un inibitore dell'attivita' del citocromo P450 1A2. Le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un appropriato aggiustamento della dose di teofillina in pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e Pegasys. L'interazione tra teofillina e Pegasys e' probabilmente massima dopo piu' di 4 settimane di terapia con Pegasys. Pazienti monoinfetti davirus HCV e pazienti monoinfetti da virus HBV: in uno studio di farma cocinetica su 24 pazienti con infezione da HCV che ricevevano in concomitanza una terapia di mantenimento con metadone (dose mediana 95 mg; range 30 mg-150 mg), il trattamento con Pegasys 180 microgrammi s.c. una volta alla settimana per 4 settimane era associato a livelli medi di metadone che erano dal 10 al 15% piu' elevati rispetto al basale. Ilsignificato clinico di questa condizione e' sconosciuto; tuttavia i p azienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi ditossicita' da metadone. Specialmente in pazienti ad alte dosi di meta done, si deve considerare il rischio di un allungamento dell'intervallo QT. La ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull'inosina monofosfato deidrogenasi, puo' interferire con il metabolismo dell'azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6metiltioinosinamonofosfato (6-MTIMP), che e' stato associato a mielotossicita' in pa zienti trattati con azatioprina. L'utilizzo di peginterferone alfa-2a e ribavirina in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, e' raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l'usoconcomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossici ta'; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). I risultati da sottostudi di farmacocinetica dei trial pivotal di fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra Pegasys e lamivudina in pazienti affetti da HBVo tra Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da HCV. Uno studio cli nico che ha valutato l'associazione di telbivudina 600 mg al giorno con interferone pegilato alfa-2a 180 microgrammi una volta alla settimana per via sottocutanea per il trattamento dell'HBV, indica che la combinazione e' associata ad un aumentato rischio di sviluppare neuropatiaperiferica. Il meccanismo alla base di questi eventi non e' noto; qui ndi la co-somministrazione di telbivudina e altri interferoni (pegilati o standard) puo' anche comportare un rischio eccessivo. Inoltre, il beneficio dell'associazione di telbivudina con interferone alfa (pegilato o standard) non e' attualmente stabilito. Pertanto, la combinazione di Pegasys con telbivudina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3).Pazienti con coinfezione da HIV-HCV: non e' stata osservata alcuna ev idenza apparente di interazioni farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio farmacocineticodella durata di 12 settimane allo scopo di esaminare l'effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, dato l'elevato grado di variabilita', gli intervalli di confidenza risultavano piuttosto ampi. L'esposizione plasmatica della ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Lasomministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non e' racco mandata. L'esposizione a didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5'-trifosfato) aumenta in vitro in caso di somministrazione concomitante di ribavirina. In seguito all'uso di ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia sintomatica/acidosi lattica.E' stato riportato un peggioramento dell'anemia dovuto alla ribavirin a quando la zidovudina e' parte del regime utilizzato per trattare l'HIV, sebbene l'esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L'uso concomitante di ribavirina e zidovudina non e' raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prenderein considerazione la possibilita' di sostituire la zidovudina in un r egime di associazione alla terapia antiretrovirale se questo e' gia' in corso. Questo e' particolarmente importante in pazienti con anamnesidi anemia indotta da zidovudina.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Epatite Cronica B in pazienti adulti: nelle sperimentazioni cliniche che prevedevano 48 settimane di trattamento e 24 settimane di followup, il profilo di sicurezza di Pegasys nella CHB e' risultato simile a quello osservato nella CHC. Fatta eccezione per la piressia, la frequenza della maggior parte delle reazioni avverse segnalate si e' rivelata notevolmente inferiore nei pazienti affetti da CHB trattati con Pegasys in monoterapia rispetto ai pazienti affetti da CHC trattati con Pegasys in monoterapia (vedere Tabella9). Durante gli studi, l'88% dei pazienti trattati con Pegasys e il 5 3% di quelli appartenenti al gruppo di confronto lamivudina hanno manifestato eventi avversi, mentre il 6% e il 4% dei pazienti trattati rispettivamente con Pegasys e lamivudina hanno sviluppato eventi avversi gravi. Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell'1% deipazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragio ni. Il tasso di abbandono dei pazienti con cirrosi e' risultato similea quello riscontrato nella popolazione globale in ciascun gruppo di t rattamento. Epatite cronica C in pazienti adulti: la frequenza e la gravita' delle reazioni avverse piu' comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa-2a. Le reazioni avverse piu' frequentemente segnalate con Pegasys 180 microgrammi erano per la maggior parte di gravita' da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia. Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi: nel complesso il profilo di sicurezza di Pegasys in associazione con ribavirina in pazienti precedentemente non responsivi e' stato simile a quello dei pazientimai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazient i non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con Pegasys eribavirina e' stata rispettivamente del 6% e del 7% nel braccio di tr attamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nel bracciodi trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cir rosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con Pegasys e ribavirina e' stata piu' elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicita' ematologica sono stati esclusi dallo studio. In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000cellule/mm^3) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie emato logiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell'emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750 cellule/mm^3) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50000 cellule /mm^3) (vedere paragrafo 4.4). Epatite cronica C e co-infezione da HIV: in pazienti con coinfezione da HIV-HCV, i profili clinici di reazione avversa riportati in seguito al trattamento con Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, erano simili a quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV. Nei pazienti affetti da HIV-HCVtrattati con Pegasys in associazione con ribavirina altri effetti ind esiderati sono stati riportati in >= 1% fino a <= 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilita' emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con Pegasys e' stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito della riduzione della dose o della sospensione della terapia. L'impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell'HIV sia durante la terapia che al follow-up. Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ <200/mcl. Lista delle reazioni avverse. La lista seguente riassume gli effetti indesiderati segnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti adulti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in associazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C. Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici sono raggruppati in accordoalla frequenza come segue: molto comuni (>= 1/10), comuni (>= 1/100 a < 1/10), non comuni (>= 1/1000 a < 1/100), rari (>= 1/10.000 a < 1/10 00), molto rari (< 1/10.000). Per report spontanei di effetti indesiderati provenienti dall'esperienza post-marketing, la frequenza non e' nota (non e' possibile stimarla dai dati disponibili). All'interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di severita'. Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per CHB o CHC o in associazione con ribavirina per pazienti con CHC negli studi clinici o nell'esperienza PostMarketing. Infezioni ed infestazioni. Comuni: bronchite infezione delle vie aeree superiori, candidosi orale, herpes simplex, infezioni micotiche, virali e batteriche; non comuni: polmonite, infezione cutanea; rari: endocardite, otite esterna; frequenza non nota: sepsi. Tumori benigni e maligni. Non comuni: tumore epatico. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comuni: trombocitopenia, anemia, linfodenopatia; rari: pancitopenia; molto rari: anemia aplastica; frequenza non nota: aplasia pura dei globuli rossi. Disturbi del sistema immunitario. Non comuni: sarcoidosi, tiroidite; rari: anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide; molto rari: porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica; frequenza non nota: rigetto di trapianto di fegato e rene, malattia di vogtkoyanagi- harada. Patologie endocrine. Comuni: ipotiroidismo, ipertiroidismo; non comuni: diabete; rari: chetoacidosi diabetica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comuni: anoressia; non comuni: disidratazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non vi sono o sono limitati i dati derivati dall'uso del peginterferone alfa-2a in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non e' noto. Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento: non e' noto semetaboliti di peginterferone alfa-2a vengano escreti nel latte matern o. A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati durante l' allattamento, l'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento. Fertilita': non ci sono dati sugli effetti di peginterferone alfa-2a sulla fertilita' nelle donne. Si e' osservato un prolungamento del ciclo mestruale con peginterferon alfa-2a nelle femmine di scimmia (vedere paragrafo 5.3). Uso con ribavirina: sono stati dimostratisignificativi effetti teratogenici e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. La terapia con ribavirina e' controindicata nella donne in stato di gravidanza. Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in associazione con ribavirina. Le pazienti di sesso femminile in eta' fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. I pazienti di sesso maschile o le loro partner devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. Fare riferimento all'RCP della ribavirina.