PROLIA*SC 1SIR 60MG/ML

PROLIA 60 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci per trattamento delle malattie delle ossa. Altri farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossee.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni siringa preriempita contiene 60 mg di denosumab in 1 mL di soluzione (60 mg/mL). Denosumab e' un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente(i)con effetti noti: questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo per m L di soluzione. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Acido acetico glaciale*, sodio idrossido (per la regolazione del pH)*,sorbitolo (E420), polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili. * Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idro ssido.

ECCIPIENTI

Trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa e in uomini adaumentato rischio di fratture. Nelle donne in post-menopausa, Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore. Trattamento della perdita ossea associata a terapiaormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato ris chio di fratture (vedere paragrafo 5.1). Negli uomini con cancro alla prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali. Trattamento dellaperdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lun go termine in pazienti adulti ad aumentato rischio di frattura (vedereparagrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

POSOLOGIA

Posologia: la dose raccomandata e' 60 mg di denosumab somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell'addome o nella parte superiore del braccio. I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafo4.4). Ai pazienti in trattamento con Prolia deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda promemoria paziente. La durata totale ottimale del trattamento antiriassorbitivo per l'osteoporosi (che inc lude sia denosumab che bisfosfonati) non e' stata stabilita. La necessita' di trattamento continuo deve essere rivalutata periodicamente sulla base dei benefici e dei potenziali rischi di denosumab su base individuale del paziente, in particolare dopo 5 o piu' anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Anziani (eta' >= 65): non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione renale: none' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromi ssione renale (vedere paragrafo 4.4 per raccomandazioni sul monitoraggio del calcio). Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione renale severa (GFR < 30 mL/min) e terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine. Compromissione epatica: la sicurezza e l'efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: Prolia non deve essere usato nei bambini di eta' < 18 anni a causa di problematiche di sicurezza relative a ipercalcemia grave e potenziale inibizione della crescita ossea e mancata eruzione dentale (vedere paragrafi 4.4 e5.3). Modo di somministrazione: per uso sottocutaneo. La somministraz ione deve essere eseguita da un soggetto adeguatamente addestrato nelle tecniche di iniezione. Per le istruzioni sull'uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 - 8 gradi C.). Non congelare. Conservare il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di migliorare la tracciabilita' dei medicinalibiologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Apporto di calcio e vitamina D: e' importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D. Precauzioni per l'uso. Ipocalcemia: e' importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L'ipocalcemia deve essere corretta mediante un'adeguata assunzione di calcio e vitamina D prima dell'inizio della terapia. Il monitoraggio clinico dei livelli di calcio e' raccomandato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti a sviluppare ipocalcemia, entro due settimane dalla dose iniziale. Se alcuni pazienti manifestano sintomi sospetti di ipocalcemia durante iltrattamento (vedere paragrafo 4.8 per l'elenco dei sintomi) i livelli di calcio devono essere misurati. I pazienti devono essere incoraggia ti a riportare i sintomi indicativi di ipocalcemia. In ambito post-marketing e' stata riportata ipocalcemia severa sintomatica (inclusi casifatali) (vedere paragrafo 4.8) che si e' verificata nella maggior par te dei casi nelle prime settimane dall'inizio della terapia, ma che puo' manifestarsi anche successivamente. Il trattamento concomitante conglucocorticoidi e' un ulteriore fattore di rischio di ipocalcemia. Co mpromissione renale: pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi presentano unrischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. I rischi di sviluppare ip ocalcemia e conseguenti aumenti dei livelli di ormone paratiroideo aumentano all'aumentare del grado di compromissione renale. Un apporto adeguato di calcio, di vitamina D e un regolare monitoraggio del calcio sono particolarmente importanti in questi pazienti, vedere sopra. Infezioni cutanee: i pazienti trattati con denosumab possono sviluppare infezioni cutanee (principalmente cellulite) che richiedono l'ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere detto di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano segni o sintomi di cellulite. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ): l'ONJ e' stata riportata raramente in pazienti trattati con Prolia per il trattamento dell'osteoporosi (vedere paragrafo 4.8). L'inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato nei pazienti con lesioni non guarite,aperte, dei tessuti molli nella bocca. Si raccomanda una visita odont oiatrica con profilassi dentale e una valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale prima del trattamento con denosumab in pazienticon fattori di rischio concomitanti. I seguenti fattori di rischio de vono essere considerati quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ: la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio e' piu' elevato con farmaci piu' potenti), la viadi somministrazione (il rischio e' piu' elevato con la somministrazio ne per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo; tumore, condizioni di comorbilita' (per esempio anemia,coagulopatie, infezione), fumo; terapie concomitanti: corticosteroidi , chemioterapia, inibitori dell'angiogenesi, radioterapia della regione testa collo; scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio estrazioni dentali). Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli dentali periodici, e a riportare immediatamenteogni sintomo a livello orale come mobilita' dentale, dolore o gonfior e o la mancata guarigione di piaghe della bocca o la presenza di secrezioni durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, leprocedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo atte nta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimita' della somministrazione di denosumab. Il piano di gestione dei pazienti chesviluppano l'ONJ deve essere definito in stretta collaborazione tra i l medico curante e un dentista o un chirurgo orale con esperienza di ONJ. L'interruzione temporanea del trattamento deve essere considerata fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere. Osteonecrosi del canale uditivo esterno: e' stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno con l'uso di denosumab. Tra i possibili fattori di rischio per l'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi, la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilita' di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere considerata in pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezionicroniche dell'orecchio. Fratture atipiche del femore: nei pazienti tr attati con denosumab sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbidita' (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all'uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, il femore controlaterale deve essere valutato inpazienti trattati con denosumab che hanno subito una frattura della d iafisi femorale.

INTERAZIONI

In uno studio di interazione, denosumab non ha influenzato la farmacocinetica di midazolam, che viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo indica che denosumab non dovrebbe alterare la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumabe della terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia un potenzi ale rischio di interazione farmacodinamica e' considerato basso. In uno studio clinico di transizione (da alendronato a denosumab) condotto in donne in post-menopausa affette da osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non sono state alterate dalla precedente terapia con alendronato.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: i piu' comuni effetti indesideraticon denosumab (visti in piu' di un paziente su dieci) sono dolore mus coloscheletrico e dolore alle estremita'. Sono stati osservati in pazienti trattati con denosumab casi di cellulite con frequenza non comune, rari casi di ipocalcemia, di ipersensibilita', osteonecrosi della mascella/mandibola e di fratture femorali atipiche (vedere paragrafi 4.4e 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate). Elenco delle re azioni avverse: i dati mostrati nel seguente elenco descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici di fase II e III nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee. Per la classificazione delle reazioni avverse e' stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza e della classificazione per sistemi ed organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Reazioni avverse riportate in pazienti affetti da osteoporosi e pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa. Infezioni ed infestazioni. Comune: infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori; non comune: diverticolite^1, cellulite^1, infezione auricolare. Disturbi del sistema immunitario. Raro: ipersensibilita' a farmaci^1, reazione anafilattica^1. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: ipocalcemia^1. Patologie del sistema nervoso. Comune: sciatica. Patologie gastrointestinali. Comune: stipsi, fastidio addominale. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, eczema, alopecia; non comune: eruzioni lichenoidi da farmaci^1; molto raro: vasculite d a ipersensibilita'. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico^1; raro: osteonecrosi della mandibola/mascella^1, fratture femorali atipiche^1; non nota: osteonecrosi del canale uditivo esterno^2. ^1Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate. ^2 Vedere paragrafo 4.4. In un'analisi combinata dei dati di tutti gli studi cl inici di fase II e III controllati verso placebo, la sindrome simil-influenzale e' stata riportata con un tasso grezzo di incidenza del 1,2%nei soggetti trattati con denosumab e 0,7% nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia emersa in un'analisi combinata dei diversi studi, non e' stata osservata in un'analisi stratificata. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipocalcemia: in due studi clinici di fase III controllati verso placebo su donne con osteoporosi post-menopausale, circa lo 0,05% (2 su 4.050) delle pazienti ha riportato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L) in seguito alla somministrazione di Prolia. Diminuzioni dei livellisierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L) non sono state invece riporta te sia nei due studi clinici di fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa sia nello studio clinico di fase III controllato verso placebo in uomini con osteoporosi. Inambito post-marketing, sono stati riportati rari casi di ipocalcemia severa sintomatica principalmente in pazienti in trattamento con denosumab ad aumentato rischio di ipocalcemia, che si e' verificata nella maggior parte dei casi nelle prime settimane dall'inizio della terapia.Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa, hanno incluso prolungamento dell'intervallo QT, tetania, convulsioni ealterazione dello stato mentale (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici con denosumab hanno incluso parestesieo rigidita' muscolare, contrazioni, spasmi e crampi muscolari. Infezi oni cutanee: in studi clinici di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva delle infezioni cutanee e' risultata simile neigruppi trattati con placebo e con denosumab: in donne con osteoporosi post-menopausale (placebo [1,2%, 50 su 4.041] vs. Prolia [1,5%, 59 su 4.050]); in uomini con osteoporosi (placebo [0,8%, 1 su 120] vs. Prol ia [0%, 0 su 120]); in pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845]vs. Prolia [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno richies to l'ospedalizzazione sono state riportate nello 0,1% (3 su 4.041) delle donne con osteoporosi post-menopausale trattate con placebo, rispetto allo 0,4% (16 su 4.050) delle donne in trattamento con Prolia. Prevalentemente si e' trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della prostata, le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con Prolia (0,6%, 5 su 860). Osteonecrosi della mandibola/mascella: negli studi clinici sull'osteoporosi ed in pazienti con cancro della mammella o della prostata sottoposti a terapia ormonale ablativa su un totale di 23.148 pazienti l'ONJ e' stata segnalata raramente, in 16 pazienti (vedere paragrafo 4.4). Tredici di questi casi di ONJ si sono verificati in donne con osteoporosi post-menopausale durante l'estensione dello studio di faseIII, in seguito al trattamento con denosumab fino a 10 anni. L'incide nza di ONJ e' stata 0,04% a 3 anni, 0,06% a 5 anni e 0,44% a 10 anni di trattamento con denosumab. Il rischio di ONJ e' aumentato con la durata dell'esposizione a denosumab. Fratture atipiche del femore: nel programma di sviluppo clinico per l'osteoporosi, le fratture femorali atipiche sono state riportate raramente nei pazienti trattati con denosumab (vedere paragrafo 4.4). Diverticolite: in un singolo studio clinico, di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), e' stata osservata una differenza nell'incidenza di diverticolite (1,2% denosumab, 0%placebo).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati relativi all'uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di Prolia non e' raccomandato nelle donne in gravidanza e in donne in eta' fertile che non usino misure contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Prolia e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. E' probabile cheeventuali effetti di Prolia siano maggiori durante il secondo e il te rzo trimestre di gravidanza, dal momento che gli anticorpi monoclonalivengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l'avan zare della gravidanza, con la quantita' maggiore trasferita durante ilterzo trimestre di gravidanza. Allattamento: non e' noto se denosumab e' escreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticame nte modificati nei quali il gene che codifica per il RANKL e' stato rimosso (topi knockout) suggeriscono che l'assenza del RANKL (il bersaglio di denosumab - vedere paragrafo 5.1) durante la gravidanza potrebbeinterferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alt erazioni dell'allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall'allattamento o dalla terapia con Prolia,tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il neona to/lattante e il beneficio della terapia con Prolia per la donna. Fertilita': non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilita' umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).