QTERN*28CPR RIV 5MG+10MG

QTERN 5 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene saxagliptin cloridrato equivalente a 5 mg di saxagliptin e dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 10 mgdi dapagliflozin. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contien e 40 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460i); croscarmellosa sodica (E468); lattosio; magnesio stearato (E470b); silice tipo dentale (E551). Film di rivestimento: alcool poli(vinilico) (E1203); macrogol (3350); titanio biossido (E171); talco (E553b); ferro ossido giallo (E172); ferro ossido rosso (E172). Inchiostro: gomma lacca; indaco-carminio lacca-alluminio (E132).

ECCIPIENTI

Qtern, associazione fissa di saxagliptin e dapagliflozin, e' indicato in pazienti adulti a partire dai 18 anni di eta' con diabete mellito di tipo 2: per migliorare il controllo glicemico quando metformina e/o sulfonilurea (SU) e uno dei principi attivi di Qtern non forniscono unadeguato controllo glicemico, gia' in trattamento con la combinazione libera di dapagliflozin e saxagliptin. (Vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4. 5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni studiate).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o storia di una grave reazione di ipersensibilita', incluse reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DDP-4) o a qualsiasi inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 6.1).

POSOLOGIA

Posologia. La dose raccomandata e' una compressa da 5 mg di saxagliptin/10 mg di dapagliflozin al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Dose dimenticata: se viene dimenticata una dose e mancano >= 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere assunta. Se viene dimenticata una dose e mancano < 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata e la dose successiva assunta alla solita ora. Popolazioni speciali. Compromissione renale: Qtern non deve essere iniziato nei pazienti con velocita' di filtrazione glomerulare stimata[eGFR] < 60 ml/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persiste ntemente minori di 45 mL/min (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Questo medicinale non deve essere usato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose in base alla funzionalita' renale. Compromissione epatica: questo medicinale puo' essere usato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima dell'inizio e durante il trattamento. L'uso di questo medicinale non e' raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.4). Anziani (>= 65 anni): non e'raccomandato alcun aggiustamento della dose basata sull'eta'. Bisogna tenere conto della funzione renale e del rischio di deplezione di vol ume (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezzae l'efficacia di questo medicinale nei bambini e negli adolescenti di eta' compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Qtern e' assunto per via orale una volta al giorno. Puo' essere assunto in ogni momento della giornata indipendentemente dai pasti. La compressa va deglutita intera.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

AVVERTENZE

Pancreatite acuta: l'uso di inibitori della DPP-4 e' stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta, come dolore addominale severo e persistente. Se esiste il sospetto di pancreatite, questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta e' confermata, il trattamento con questo medicinale non deve essere ripreso. Si deve adottare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.Durante l'esperienza post-marketing con saxagliptin, sono state ripor tate segnalazioni spontanee di reazioni avverse di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8). Compromissione renale: l'efficacia glicemica didapagliflozin dipende dalla funzione renale, e l'efficacia e' ridotta nei pazienti con una compromissione renale moderata, e praticamente a ssente in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2). In soggetti con compromissione renale moderata (GFR < 60 ml/min), una maggiore proporzione di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse quali aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo. Questo medicinale non deve essere iniziato in pazienti con eGFR < 60 ml e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 ml/min. La combinazione a dose fissa saxagliptin/dapagliflozin non e' stato studiatanei pazienti con compromissione renale severa (eGRF < 30 ml/min) o co n malattia renale allo stadio terminale (ESRD, end stage renal disease). Il monitoraggio della funzione renale e' raccomandato come segue: prima di iniziare la terapia con questo medicinale e almeno una volta all'anno successivamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Prima di iniziare ad assumere medicinali concomitanti che possono ridurre lafunzione renale e poi periodicamente. In caso di funzione renale tend ente a compromissione renale moderata, almeno da 2 a 4 volte all'anno.Se la funzione renale persistentemente scende sotto GFR < 45 ml/min, il trattamento con questo medicinaledeve essere interrotto. Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume, e/o ipotensione: come conseguenza del meccanismo d'azione di dapagliflozin, questo medicinale aumenta la diuresi e questo puo' portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna che e' stata osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). L'aumento della diuresi puo' essere piu' pronunciato inpazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue. Dev e essere usata cautela nei pazienti per i quali una diminuzione della pressione sanguigna indotta da dapagliflozin potrebbe rappresentare unrischio, come pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ip otensione o pazienti anziani. In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (per es. malattia gastrointestinale), e' raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (es. visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono ematocrito ed elettroliti). E' raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con questo medicinale per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finche' la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8). Uso in pazienti con compromissione epatica: negli studi clinici condotti e' stata acquisita un'esperienza limitata nei pazienti con compromissione epatica. L'esposizione a dapagliflozin e saxagliptin e' aumentata in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La combinazione a dose fissa saxagliptin/dapagliflozin puo' essere usata nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere valutati prima e durante il trattamento. Questo medicinale non e' raccomandato per l'uso nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2). Chetoacidosi Diabetica: nei pazienti trattati con inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2, Sodium-glucose co-transporter 2) incluso dapagliflozin, sono stati riportati rari casi di chetoacidosi diabetica (CAD), inclusi casi che hanno messo in pericolo la vita e casi con esito fatale. In un certo numero di casi, la presentazione della condizione era atipica con soltanto un moderato aumento dei valori di glucosio ematico, sotto 14 mmol/litro (250 mg/dL). Non e' noto se la CAD si verifichicon maggiore probabilita' con dosi piu' alte di dapagliflozin. Il ris chio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficolta' a respirare, confusione, fatica o sonnolenza insolita. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio. Nei pazienti in cui si sospetta o e' stata diagnosticata la CAD, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto immediatamente. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sanguee' privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con dap agliflozin puo' essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziareil trattamento con questo medicinale, devono essere presi in consider azione i fattori che possono predisporre alla chetoacidosi presenti nell'anamnesi dei pazienti. I pazienti che possono essere a piu' alto rischio di sviluppare CAD, inclusi i pazienti con una ridotta attivita' residua delle cellule beta (ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con bassi livelli di peptide C o diabete latente su base autoimmune negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) o pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattie in forma acuta, interventi chirurgici o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche. Diuretici: Dapagliflozin puo' aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa,e puo' incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (veder e paragrafo 4.4). Uso con medicinali che causano notoriamente ipoglicemia: se questo medicinale e' somministrato in associazione con un secretagogo di insulina (sulfanilurea), puo' essere necessario ridurre la dose di sulfonilurea per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedereparagrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche. Saxagliptin: il metabol ismo di saxagliptin e' mediato principalmente dal citocromo P450 3A4/5(CYP3A4/5). Dapagliflozin: dapagliflozin viene metabolizzato principa lmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). Interazione con altri medicinali antidiabetici orali o per il trattamento di patologie cardiovascolari Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di dapagliflozin, metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, diltiazem o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di saxagliptin ne' del suo principale metabolita attivo. Dapagliflozin: Dapagliflozin non altera significativamente la farmacocinetica di saxagliptin, metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. Questi medicinali non alterano la farmacocinetica di dapagliflozin. Effetto di altri medicinali su saxagliptin o dapagliflozin Saxagliptin: la co-somministrazione di saxagliptin con diltiazem, inibitore moderatodel CYP3A4/5, ha aumentato la C max e l'AUC di saxagliptin del 63% e di 2,1 volte, rispettivamente, e i valori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 44% e del 34%, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose. La co-somministrazione di saxagliptincon ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato la C m ax e l'AUC di saxagliptin del 62% e di 2,5 volte, rispettivamente, e ivalori corrispondenti del metabolita attivo sono diminuiti del 95% e dell'88%, rispettivamente. Questi effetti farmacocinetici non sono clinicamente significativi e non richiedono un aggiustamento della dose. La co-somministrazione di saxagliptin con rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto la C max e l'AUC di saxagliptin del 53% e del 76%, rispettivamente. L'esposizione del metabolita attivo e l'attivita' inibitrice plasmatica dei DPP-4 oltre l'intervallo di dose non sono stati influenzati dalla rifampicina (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di saxagliptin e induttori del CYP3A4/5, diversi dalla rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina) non e' stata studiata e potrebbe portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di saxagliptin e ad un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Il controllo glicemico deve essere valutato con cura quando saxagliptin e' usato in concomitanza con un potente induttore del CYP3A4/5. Negli studi condotti su soggetti sani, la farmacocinetica sia di saxagliptin che del suo principale metabolita non e' significativamente alterata da metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina. Dapagliflozin: in seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) e' stata osservata una riduzione del 22% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non e' atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). In seguito alla cosomministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), e' stato osservato un incremento del 55% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Effetto di saxagliptin o dapagliflozin su altri medicinali Saxagliptin: Saxagliptin non altera significativamente la farmacocinetica di metformina, glibenclamide (un substrato del CYP2C9), pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], digossina (un substrato della gliocoproteina P, P-gp), simvastatina (un substrato del CYP3A4), i componenti attivi di un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o ketoconazolo. Dapagliflozin: in studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegnodi studio a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili far macocinetici di metformina, pioglitazone [un substrato del CYP2C8 (maggiore) e CYP3A4 (minore)], sitagliptin, glimepiride (un substrato del CYP2C9), idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P-gp) o warfarina (S-warfarina, un substrato del CYP2C9), ne' gli effetti anticoagulanti di warfarina misurati attraverso l'INR. L'associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell'AUCdi simvastatina e un incremento del 31% dell'AUC di simvastatina acid a. L'aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida none' considerato clinicamente rilevante. Interferenza con l'analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG): il monitoraggio del controllo glicemic o attraverso l'analisi del 1,5 AG non e' raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l'uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza di saxagliptin piu' Dapagliflozin: l'associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, impiegata in1169 soggetti adulti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e controllo glicemico inadeguato con metformina, e' stata valutata in tre studi c linici di fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso farmaco attivo/placebo e a gruppi paralleli fino a 52 settimane (vedere pargarafo 5.1). I dati accorpati relativi alla sicurezza hanno riguardato 3 gruppi di trattamento: saxagliptin + dapaglifozin +metformina (492 soggetti), saxagliptin + metformina (336 soggetti), e dapaglifozin + metformina (341 soggetti). Il profilo di sicurezza del l'uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin + metformina e' risultato simile alle reazioni avverse identificate per i rispettivi monocomponenti. Le reazioni avverse riportate come piu' frequentemente associate a Qtern sono infezioni delle vie respiratorie superiori (molto comuni), ipoglicemia quando utilizzato con SU (molto comune) ed infezioni delle vie urinarie (comune). La chetoacidosi diabetica puo' verificarsi raramente (vedere paragrafo 4.4). Tabelle delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono riportate nella tabella 1. Il profilo di sicurezza e' basato sui dati riassuntivi ricavati dai dati aggregati di sicurezza degli studi clinici sull'associazione di saxagliptin/dapagliflozin, e anche da sperimentazioni cliniche, da studi sulla sicurezza post-autorizzazione e dall'esperienza post-marketing con i mono-componenti.Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sist emi e organi (SOC) e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune(>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.0 00, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse riportate. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezione del tratto respiratorio superiore (1); Comune (A): infezione delle vie urinarie(2), vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate (3), gast roenterite (d); Non comune (B): infezione fungina; Molto raro: fascitenecrotizzante del perineo (gangrena di fournier) (c, f, 7). Disturbi del sistema immunitario. Non comune (B): reazioni di ipersensibilita'(c); Raro: reazioni anafilattiche, fra cui shock anafilattico (c). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoglicemia (d)(quando usato con su); Comune (A): dislipidemia (4); Non comune (B): deplezione di volume (f), sete; Raro: chetoacidosi diabetica (f, g, 7). Patologie del sistema nervoso. Comune (A): cefalea, capogiri. Patologie gastrointestinali. Comune (A): dolore addominale (c), diarrea, dispepsia (d), gastrite (d), nausea (c), vomito (d); Non comune (B): stipsi, bocca secca, pancreatite (c). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune (A): eruzione cutanea (rash) (5); Non comune (B): dermatite (c), prurito (c), orticaria (c); Raro: angioedema (c); Non noto: pemfigoide bolloso (c, 7). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune (A): artralgia, mal di schiena, mialgia (d). Patologie renali e urinarie. Comune (A): disuria, poliuria (d, 6); Non comune (B): nicturia. Patologie dell'apparato riproduttivoe della mammella. Non comune (B): disfunzione erettile, prurito genit ale, prurito vulvovaginale. Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione. Comune (A): affaticamento (d), edema p eriferico (d). Esami diagnostici. Comune (A): riduzione della clearance renale della creatinina durante il trattamento iniziale (f), aumentodell'ematocrito (e); Non comune (B): aumento del livello ematico di c reatinina durante il trattamento iniziale (f), aumento del livello ematico di urea, riduzione del peso corporeo. ^A Reazioni avverse riportate nel >= 2% dei soggetti trattati con l'uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin nei dati aggregati relativi alla sicurezza, o riferitiai dati relativi all'uso dei singoli monocomponenti se riporatate nel < 2% nei dati accorpati relativi alla sicurezza. ^B Le frequenze di t utte le reazioni avverse non comuni sono riferite ai dati relativi ai singoli monocomponenti. ^C Reazione avversa osservata nei dati di sorveglianza post- marketing con saxagliptin o dapagliflozin. ^D Le reazioni avverse sono state riportate nel >= 2% dei soggetti con entrambi i monocomponenti e >= 1% piu' del placebo, ma non nei dati accorpati. ^Evalori di ematocrito > 55% sono stati riportati nell'1,3% dei soggett i trattati con dapaglifozin 10 mg verso lo 0,4% dei soggetti trattati con placebo. ^F La frequenza e' basata sugli eventi del programma clinico di dapagliflozin. ^G Segnalato nello studio di dapagliflozin sugliesiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza si basa sul tasso annuale. ^1 Infezione del tratto respirat orio superiore include i termini preferiti: nasofaringite, influenza, infezione del tratto respiratorio superiore, faringite, rinite, sinusite, faringite batterica, tonsillite, tonsillite acuta, laringite, faringite virale, e infezione virale del tratto respiratorio superiore, ^2Infezione delle vie urinarie include i termini preferiti: infezioni d elle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite e prostatite. ^3 Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate include i termini preferiti: infezione micotica vulvovaginale, balanopostite, infezione genitale fungina, infezione vaginale e vulvovaginite. ^4 Dislipidemia include i termini preferiti: dislipidemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceredemia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati relativi all'uso di saxagliptin e dapagliflozin in donne in gravidanza non esistono. Gli studi condotti sugli animali consaxagliptin hanno mostrato una tossicita' riproduttiva ad alte dosi ( vedere paragrafo 5.3). Studi condotti su ratti con dapagliflozin hannomostrato tossicita' durante la fase di sviluppo dei reni, che corrisp onde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Qtern non deve essere usato durante la gravidanza. Se e' in corso una gravidanza, il trattamento con Qtern deve essere interrotto. Allattamento: non e' noto se saxagliptin e dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi condotti sugli animali hanno mostrato l'escrezione di saxagliptin e/o del metabolita nel latte. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonche' effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattantinon puo' essere escluso. Qtern non deve essere usato durante l'allatt amento. Fertilita': l'effetto di saxagliptin e dapagliflozin sulla fertilita' non e' stato studiato nell'uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilita' a qualsiasi dose testata. Con saxagliptin sono stati osservati effetti sulla fertilita'nel ratto maschio e femmina in seguito a somministrazione di dosaggi elevati, che hanno prodotto segni evidenti di tossicita' (vedere paragrafo 5.3).