ROSUMIBE*30CPR 20MG+10MG

ROSUMIBE COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

ROSUMIBE 20 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipienti con effetto noto: lattosio monoidrato e sodio (ogni compressa contiene 228.29 mg di lattosio monoidrato e meno di 23 mg di sodio). ROSUMIBE 10 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipienti con effetto noto: lattosio monoidrato e sodio (ogni compressa contiene 228.29 mg di lattosio monoidrato e meno di 23 mg di sodio). ROSUMIBE 5 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipienti con effetto noto: lattosio monoidrato esodio (ogni compressa contiene 228.29 mg di lattosio monoidrato e men o di 23 mg di sodio). Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio, croscaramelloso, crospovidone tipo A, povidone K-30, sodio lauril solfato e magnesiostearato.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia primaria ROSUMIBE e' indicato come aggiunta alla dieta per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati. Prevenzione di eventi cardiovascolari ROSUMIBE e' indicato per ridurreil rischio di eventi cardiovascolari come terapia sostitutiva in pazi enti con malattia coronarica (CHD) e storia di sindrome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in unacombinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

ROSUMIBE compresse e' controindicato: in pazienti con ipersensibilita'ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degl i eccipienti elencati al paragrafo 6.1; in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre tre volte il limite superiore di normalita' (ULN); durante la gravidanza o l'allattamento e nelle donne in eta' fertile che non usano idonee misure contraccettive; in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatina <30 ml/min); in pazienti con miopatia; in pazienti che assumono ciclosporina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

POSOLOGIA

Posologia ROSUMIBE e' indicato in pazienti adulti la cui ipercolesterolemia e' adeguatamente controllata con preparazioni monocomponenti somministrate separatamente alla stessa dose della combinazione raccomandata. Il paziente deve seguire una dieta ipolipidica appropriata e devecontinuare con questa dieta durante il trattamento con ROSUMIBE compr esse. La dose giornaliera raccomandata e' una compressa del dosaggio prescritto con o senza cibo. ROSUMIBE compresse non e' adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose,se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dop o aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. ROSUMIBE 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg e 20 mg/10 mg compresse non e' indicato per il trattamento di quei pazienti che richiedono dosaggio di 40 mg di rosuvastatina.ROSUMIBE compresse deve essere preso almeno 2 ore prima o almeno 4 or e dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ROSUMIBE nei soggetti di eta' inferiore di 18 anni non e' stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Usonegli anziani Nei pazienti sopra i 70 anni e' raccomandata una dose i niziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Non e' necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. La combinazione a dosaggio fisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. L'uso di rosuvastatina in pazienti con compromissione renale grave e' controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione epatica Non e' richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica(punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ROSUMIBE non e' raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh superiore a 9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). ROSUMIBE e' controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un'aumentata esposizione sistemica e' stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, paragrafo 4.4, e paragrafo 5.2). In questi pazienti la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. L'associazione a dosaggio fisso non e' adatta per la terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose Polimorfismo genetico Sono noti specifici tipi di polimorfismo genetico che possono portare un aumento dell'esposizione di rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che sono noti avere tali tipi specifici di polimorfismo, si raccomanda una dose giornaliera minore di ROSUMIBE. Dosaggio nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia e di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dosaggio fisso non e adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati periniziare il trattamento o per modificare la dose Terapia concomitante La rosuvastatina e un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la Rabdomiolisi) aumenta quando ROSUMIBE e somministrato in concomitanza con alcunimedicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosu vastatina a causa dell'interazione con le proteine trasportatrici (peresempio la ciclosporina e certi inibitori proteici, incluso le combin azioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove e' possibile, devono essere considerate terapie alternative, e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con ROSUMIBE. Nelle situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ROSUMIBE sia inevitabile, devono essere attentamenteconsiderati i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l'aggiustamento delle dosi di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione Per uso orale. ROSUMIBE compresse deve essereassunto una volta al giorno allo stesso orario con o senza cibo. La c ompressa deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna termperatura particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica per es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post-marketing. In ogni caso, la rabdomiolisi e' stata segnalata molto raramente con l'utilizzo di ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatina chinasi, ezetimibe, qualunque statina e qualunque agente conosciuto per essere associato con alti rischi di rabdomiolisi deve essere interrotto immediatamente. Tutti i pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegato, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Dosaggio della creatinchinasi: il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attivita' fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l'interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (oltre 5volte il limite superiore di normalita'), deve essere effettuato un t est di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK superiore a 5 volte il limite superiore di normalita', il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento ROSUMIBE, come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia ed alla rabdomiolisi. Questi fattori includono: danno renale; ipotiroidismo;storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari; preced ente storia di tossicita' muscolare con un altro inibitore di HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcol; eta' superiore ai 70 anni; situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento nei livelli del plasma (vedere paragrafo 5.2); uso concomitante di fibrati In questi pazienti laterapia va somministrata sotto controllo medico e dopo valutazione de l rapporto rischio-beneficio. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al momento della determinazione basale (oltre 5 volte il limite superiore di normalita'), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento. Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associata a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (oltre 5 volteil limite superiore di normalita'), o se i sintomi muscolari sono gra vi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore di normalita'. In pazienti asintomatici non e' richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con le statine, inclusa la rosuvastatina. L'IMNM e' clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con le statine. Negli studi clinici, su un ridotto numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapie concomitanti, non c'e' evidenza di un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, si e' registrato un aumento dell'incidenza di miosite e di miopatia nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi somministrati insieme a derivati dell'acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza ad alcuni inibitori della HMG-CoA riduttasi; pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non e' raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l'uso combinato di ROSUMIBE compresse con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. ROSUMIBE compresse non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatiao predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabd omiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato: in studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 volte il limite superiore della norma [LSN]). Si raccomanda di effettuare i test di funzionalita' epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall'inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche e' di oltre 3 volte il limite superiore di normalita', il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o a sindrome nefrosica, la terapia con ROSUMIBE compresse va iniziata solo dopo il trattamento di queste patologie. A causa degli effetti sconosciuti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata ograve, ROSUMIBE compresse non e' raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con alte dosi di rosu vastatina, in particolare da 40 mg, e' stata osservata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattiveper le analisi delle urine. Questo fenomeno nella maggior parte dei c asi e' stato transitorio e intermittente e non e' risultato predittivodi danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Acido fus idico: ROSUMIBE compresse non deve essere somministrato insieme a formulazioni sistemiche a base di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico e' considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere sospeso durante la durata del trattamento con acidofusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (alcuni fatali) i n pazienti che hanno ricevuto una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilita'.

INTERAZIONI

Controindicazioni. Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. La co-somministrazione di ROSUMIBE con ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su otto pazienti post- trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina,la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di cont rollo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all'ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al settimo giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina(intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51 %) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non e' stato condotto uno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina inpazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate. Inibito ri della proteasi: sebbene l'esatto meccanismo di interazione non sia noto, l'uso concomitante con inibitori della proteasi puo' aumentare fortemente l'esposizione di rosuvastatina (vedere Tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un prodotto di combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani e' stato associato con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell'AUC e la C max di rosuvastatina allo stato stazionario. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi puo' essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione dell'aggiustamento del dosaggio di rosuvastatina sulla base del previsto aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). La combinazione non e' adatta per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Inibitori della proteina di trasporto: la rosuvastatina e' un substrato per alcune proteine di trasporto incluso il trasportatore dell'uptake epatico OATP1B1 e il trasportatore dell'efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di ROSUMIBE compresse con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e Tabella al 4.5). Gemfibrozile altri medicinali ipolipemizzanti : l'uso concomitante di rosuvastat ina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della C max e dell'AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazionifarmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verifica rsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguale a 1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA riduttasi, probabilmente perche' possono causare miopatia quando somministrati da soli. In pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente). La somministrazione concomitantedi ezetimibe con altri fibrati non e' stata studiata. I fibrati posso no aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicita' associato all'uso terapeutico di ezetimibe non puo' essere escluso. Acido fusidico: i l rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi potrebbe essere aumentato dalla concomitante assunzione di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia esso farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) e' ad oggi sconosciuto. Sono stati riportati casi dirabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che hanno ricevuto q uesta combinazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico e' necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso durante il trattamento con acido fusidico. Vedere anche il paragrafo 4.4 . Altre interazioni. Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%: questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non e' stata studiata. La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuizione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilita' di questo farmaco. La diminuizione del tasso di assorbimento non e' considerata clinicamente significativa. Eritromicina: l'uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causatouna diminuzione dell'AUC0-t del 20% e una diminuzione della C max del 30% di rosuvastatina. Tale interazione sembra essere causata dall'aum ento della motilita' intestinale provocata dall'eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati da studi in vitro e in vivo dimostrano che la rosuvastatina non e' ne' un inibitore ne' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non e' un buon substrato di questi isoenzimi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Gli effetti indesiderati rilevati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati. In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die e' stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo e' risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi e' stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe instudi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse piu' frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non puo' essere esclusa l'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come di seguito: comuni (>=1/100, <1/10); non comuni (>=1/1000, <1/100); rare (>=1/10.000, <1/1000); molto rare (< 1/10.000);non note (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati d isponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: thrombocitopenia^2. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilit? incluso angioedema^2. Patologie endocrine. Comune: diabete mellito^1,2. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell'appetito^3. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione^2,5. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa^2,4, capogiri; non comune: parestesia^4; molto raro: polineuropatia^2, perdita di memoria^2; non nota: neruopatia periferica^2, disturbi del sonno (tra cui insonnia ed incubi)^2. Patologie vascolari. Non comune: vampate di calore^3; ipertensione^3. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse^3; non nota: dispnea^2,5. Patologie gastrointestinali. Comune: costipazione^2, nausea^2, dolore addominale^2,3, diarrea^3, flatulenza^3; non comune: dispepsia^3, malattia da reflusso gastroesofageo^3; nausea^3, bocca secca^4; gastrite^4; raro: pancreatite^2. Patologie epatobiliari. Raro: aumento delle transaminasi epatiche^2; molto raro: ittero^2, epatite^2; non nota: colelitiasi^5; colecistite^5. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito^2,4, rush^2,4, orticaria^2,4; non nota: sindrome di stevens-johnson^2, eritema multiforme^5. Patologie del sistema muscoloscheletrico edel tessuto connettivo. Comune: mialgia^2,4; non comune: artralgia^3; spasmi muscolari^3; dolore al collo^3; mal di schiena^4; debolezza mu scolare^4; dolore alle estremit?^4; raro: miopatia (inclusa miosite)^2, rabdomiolisi^2, sindrome lupus- simile, rottura dei muscoli; non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata^2, disturbi tendinei a volte complicati da rottura^2. Patologie renali e urinarie disorders. Molto raro: ematuria^2. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia^2. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: astenia^2, affaticamento^3;non comune: dolore toracico^3, dolore^3, astenia^4; edema periferico^ 4. Esami diagnostici. Comune: incremento della alt e/o della ast^4; non comune: incremento della cpk ematica^3; incremento della gamma- glutamiltransferasi^3; test di funzionalit? epatica anomala^3. ^1 La frequenza dipendera' dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno >= 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m^2, aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ^2 Il profilo dellareazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e l'esperienza post-marketing. ^3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore del placebo (N=1159). ^4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienticon ezetimibe cosomministrata con una statina (N=11308) e con un'inci denza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). ^5 Reazioni avverse addizionali dell'ezetimibe, riportate nell'esperienza post-marketing. Dato che queste reazioni avverse sono state identificate dasegnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono sconosciute e non possono essere stimate. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti avversi effetti indesiderati: disfunzioni sessuali; casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Come con gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, l'incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina e' stata riscontrata presenza di proteine nelle urine, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Un aumento della presenza di proteine nelle urine, da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre, e' stato riscontrato in meno dell'1% dei pazienti durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento minore da assenza o tracce a + e' stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. La revisione di dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing ad oggi non ha identificato un'associazione causale tra proteinuria e danno renale acuto o progressivo. Ematuria e' stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi e' basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, atutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono sta ti riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose- correlato dei livelli di CK e' stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (oltre 5 volte il limite superiore di normalita'), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4.).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

ROSUMIBE e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne in eta' fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Gravidanza. Rosuvastatina: dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA riduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull'animale hanno fornito prove limitate di tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente rimane incinta durante la terapia con ROSUMIBE compresse, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento. Rosuvastatina: la rosuvastatina e' escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull'escrezione di rosuvastatina nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non e' noto se ezetimibe sia secreto nel latte umano. Fertilita': non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilita' umana. Ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilita' dei ratti maschio ofemmina (vedere paragrafo 5.3).