SETORILIN*28CPR RIV 40MG

SETORILIN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

20 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina. 40 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina.

ECCIPIENTI

1 compressa rivestita con film da 20 mg contiene : Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido talco, ferro ossido giallo. 1 compressa rivestita con film da 40 mg contiene : Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido talco, ferro ossido rosso.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia. Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come integratoredella dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare; riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapiecardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; gravidanza e allattamento; somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu'), per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo inibitori della proteasi dell'HIV, (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo; in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi del medicinale.

POSOLOGIA

Posologia. L'intervallo posologico e' 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti della dose, se richiesti, debbono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane sinoa un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera . Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari checon dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e q uando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con il medicinale. La dose iniziale e' abitualmente 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera.Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti co me specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata e' il medicinale da 40 mg/die alla sera. In questi pazienti il farmaco deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con il medicinale, la dose del medicinale non deve superare 40 mg/die. Prevenzione cardiovascolare. La dose abituale del farmaco va da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante. Il medicinale e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o piu' di 2 ore prima opiu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono Setorilin in concomitanza a fibr ati, diversi da gemfibrozil o fenofibrato, la dose del farmaco non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza al medicinale, la dose del farmaco non deve superare i 20 mg/die. Pazienti con danno renale. Non sono necessarie modificazioni della dose in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Anziani. Non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica. Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con il medicinale nei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Modo di somministrazione. Il farmaco va somministrato per via orale. Il medicinale puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e moltoraramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e ' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, con 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolatiin studi con un follow up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di mi opatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up mediodi 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente de ll'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stataapprossimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevat o nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattiacardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follo w-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia erabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come ris ultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina)sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti p ortatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatiaentro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allel e C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo genenella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Mi surazione dei livelli di creatinchinasi. I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima deltrattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatin a o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipodi dolore, sensibilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le stat ine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' >=65 anni); sesso femminile; compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato;abuso di alcol. In tali situazioni, occorre valutare il rischio del t rattamento in relazione al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza didisturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statin a, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento. Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Occorre considerarel'interruzione del trattamento, se i sintomi muscolari sono gravi e c ausano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultano inferiori a 5 volte il limite superiore alla norma. Occorre interrompere il trattamento in caso sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati.Inoltre, vi e' un' interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta a un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascunodei due medicinali. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati a deguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilolipidico (>= 1 g/die). Interazioni farmacocinetiche. Di seguito sono riassunte le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti. Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, per es.: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'hiv (per es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare 10 mg/die di simvastatina. Acido fusidico: non raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico)(>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatin a. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir: non superare 20 mg/die di simvastatina. Lomitapide: nei pazienti conif omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina. Succo di pompel mo: evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni con gli inibitori del CYP3A4. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG- CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione al metabolita acidodella simvastatina (il metabolita attivo betaidrossiacido). La telitr omicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina,nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem. Fluconazolo Sono stati segnalati rari casidi rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di sim vastatina e fluconazolo. Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporinacon simvastatina pertanto l'uso con ciclosporina e' controindicato. S ebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmentedovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazion e concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato. Gemfibrozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1. La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazioneconcomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il mecc anismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e' ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La cosomministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se e' necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata deltrattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Amiodaro ne Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico e' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti. Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione al metabolita acido, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non devepertanto superare i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem. Amlodipina. I pazienti in terapia concomitante con amlodip ina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso postmarketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS eil 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono sta ti registrati solo effetti indesiderati gravi oltre a mialgia, aumentidelle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registra ti tutti gli effetti indesiderati elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di effettispontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi effetti indesiderati sono stati classificati come rari". Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati e' risultata paragonabile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati conplacebo. Le frequenze degli effetti indesiderati sono ordinate second o il seguente criterio: molto comune (>1/10), comune (>= 1/100, <1/10), non comune (>= 1/1000, <1/100), raro (>= 1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia