SIMVASTATINA SUN*28CPR RIV20MG

SIMVASTATINA SUN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg di simvastatina.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: butilidrossianisolo, lattosio monoidrato, amido di mais pregelatinizzato, amido di mais parzialmente pregelatinizzato, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Rivestimento della compressa. 10 mg. Opadry 20A 54963 Rosa: idrossipropilcellulosa, ipromellosa 15cP, titanio diossido (E 171), talco, ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido rosso (E 172), ferro ossido nero (E 172). 20 mg. Opadry 20A 56532 Marrone: idrossipropilcellulosa, ipromellosa 15cP, titanio diossido (E 171), talco, ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido rosso(E 172), ferro ossido nero (E 172). 40 mg. Opadry 20A 54964 Rosa: idr ossipropilcellulosa, ipromellosa 15cP, titanio diossido (E 171), talco, ferro ossido rosso (E 172), ferro ossido giallo (E 172), ferro ossido nero (E 172).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia. Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria, dell'iperlipidemia mista, come integratore della dieta, quando la rispostaalla dieta ed altri trattamenti non farmacologici (ad esempio eserciz io fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono adeguati. Prevenzione cardiovascolare. Riduzione della mortalita' e della morbidita' cardiovascolare in pazienti con evidente danno cardiovascolare aterosclerotico o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio ed altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti. Malattie epatiche in fase attiva o persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano di circa 5 volte o piu' l'AUC) (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della HIV-proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali che contengono cobicistat. Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo. In pazienti affetti da HoFH, la somministrazione concomitante di lomitapide con dosi >40 mg del medicinale.

POSOLOGIA

Posologia. L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg di simvastatina al giorno somministrati per via orale in dose singola alla sera. L'aggiustamento del dosaggio, se richiesto, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi di trattamento con le dosi piu' basse e quando i benefici attesi superano i potenziali rischi. Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con il medicinale. La dose iniziale consueta e' di 10-20 mg al giorno somministrata in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un'ampia riduzione delle LDL-C (piu' del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L'aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, ildosaggio iniziale raccomandato del medicinale e' 40 mg al giorno, all a sera. In questi pazienti il farmaco deve essere usato in aggiunta adaltri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattam enti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide contemporaneamente al medicinale, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno. Prevenzione cardiovascolare. Nei pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia) il dosaggio consueto del farmaco e' da 20 a 40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La terapia farmacologica puo' essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. L'aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Terapia concomitante. Il medicinale e' efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire 2 ore prima o 4 ore dopo l'assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono il medicinale in concomitanza con fibrati, ad eccezione di gemfibrozil o fenofibrati, la dose del farmaco non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti cheassumono amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem contemporaneam ente al medicinale, il dosaggio del medicinale non deve superare i 20 mg al giorno. Pazienti con compromissione renale. Non e' necessario l'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale moderata. In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, implementati con cautela. Pazienti anziani. Non e' necessario l'aggiustamento del dosaggio. Popolazione pediatrica. Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi allo stadio II della Scala Tanner e oltre e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata e' di 10 mg una volta al giorno la sera. I bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti ad una dieta standard a basso contenuto di colesterolo primadell'inizio del trattamento con simvastatina; questa dieta deve esser e continuata durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo di dose raccomandata e' 10-40 mg al giorno; la dose massima raccomandata e' di 40 mg al giorno. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni del trattamento pediatrico. Gli aggiustamenti devono essere eseguiti ad intervalli di 4 settimane o piu'. L'esperienza con il medicinale nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Modo di somministrazione. Il farmaco e' per via orale e puo' essere somministrata come dose singola di sera.

CONSERVAZIONE

Questo prodotto non richiede particolari condizioni per la conservazione.

AVVERTENZE

Miopatia/Rabdomiolisi. La simvastatina, cosi' come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, puo' causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore muscolare, sensibilita' o debolezza associate ad un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi ad esito fatale. Ilrischio di miopatia appare aumentato da livelli elevati di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori delle HMG- CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. In uno studio clinico nel quale 41.413 pazienti furono trattati con il medicinale, dei quali 24.747 (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up medio di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03 %, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocavano interazione. In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con il medicinale da 80 mg al giorno (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata di circa 1,0% rispetto allo 0,02% dei pazientitrattati con 20 mg al giorno. Circa la meta' di questi casi di miopat ia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L'incidenza della miopatia durante ciascun anno successivo di trattamento e' stato di circa 0,1%. Il rischio di miopatia e' maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine aventi efficacia simile nella riduzione del colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg del farmaco deve essere usata solo in pazienti congrave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicanze cardiovasco lari che non hanno raggiunto gli obiettivi di trattamento con dosi piu' basse e quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che provoca interazione, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statina con minore potenziale di interazione farmaco- farmaco. In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con 40 mg di simvastatina al giorno (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia era di circa lo 0,05% per i pazienti non-cinesi (n = 7367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n =5468). Poiche' l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, deve essere usata cautela nel prescrivere simvast atina a pazienti asiatici e deve essere impiegata la dose minima necessaria. Ridotta funzione delle proteine di trasporto. La ridotta funzione delle proteine di trasporto epatiche OATP epatiche puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida ed aumentare il rischiodi miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzione puo' verificarsi sia come risultato dell'inibizione dovuta all'interazione di farmaci (per esempio ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T >C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T >C), che codifica per una proteina meno attiva OATP1B1, hanno un'aumentata esposizione sistemica a simvastatina ed un maggior rischio di miopatia. In generale, il rischio di miopatia correlato ad una alta dose (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1%, senza effettuare test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (chiamati anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischiodel 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio e' de ll'1,5% nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT). Il rischio relativo e' dello 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Quandodisponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C deve e ssere tenuto in considerazione per ogni singolo paziente come parte della valutazione rischio-beneficio prima di prescrivere 80 mg simvastatina e devono essere evitate alte dosi in quelli che risultano portatori del genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene, nella genotipizzazione , non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi. La Creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causaalternativa di aumento della CK poiche' questo rende difficile l'inte rpretazione dei dati. Qualora i livelli al basale della CK fossero significativamente elevati (>5xULN), i livelli devono essere rimisurati entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati. Prima del trattamento. I pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o il cui dosaggio deve essere aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare senzacausa evidente, dolorabilita' o debolezza muscolare. Deve essere usat a cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore di riferimento al basale, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni: anziani (eta' >= 65 anni); donne; compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; precedente anamnesi di tossicita' muscolarecon una statina o un fibrato; abuso di alcool. Nei casi suddetti, dev e essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed e' raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha presentato in precedenza disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso della stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento nondeve essere iniziato. Durante il trattamento Se durante il trattament o con una statina il paziente riferisce dolore muscolare, debolezza o crampi, devono essere valutati i suoi livelli di CK. Se tali livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, sono significativamente elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto. Qualora i sintomi muscolari fossero gravi e causassero disagi quotidiani, anche se i livelli di CK fossero <5xULN, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento. Se per qualsiasi altra ragione si sospettasse una miopatia, il trattamento deve essere interrotto. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento co n alcune statine.

INTERAZIONI

Gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti solonegli adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, e' aumentato durante l' uso contemporaneo con fibrati. Inoltre, c'e' un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento dei livelli plasmaticidi simvastatina. Se la simvastatina ed i fenofibrati sono somministra ti contemporaneamente, non c'e' alcuna prova che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascun agente. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocineticaadeguati per gli altri fibrati. Casi rari di miopatia/rabdomiliosi so no stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (>= 1 g al giorno) di niacina. Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni relative alla prescrizione di agentiche interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella qu i di seguito (nel testo sono fornite ulteriori informazioni). Interazioni farmacologiche associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti: raccomandazioni relative alla prescrizione. Potenti inibitori di cyp3a4, ad es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cocibistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare i 10 mg di simvastatina al giorno. Acido fusidico: non ? raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g al giorno): per pazienti asiatici, non raccomandato con simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazen, elbasvir, grazoprevir: non superare i 20 mg di simvastatina al giorno. Lomitapide: per pazienti affetti da hofh, non superare 40 mg al giorno di simvastatina. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo con l'assunzione di simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4 La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali che contengono cobicistat.L'uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico (il metabolita attivo beta- idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Pertanto, la combina zione di itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della HIV proteasi (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali che contengono cobicistat e' controindicata, come anche gemfibrozil,ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano di circa 5 volte o piu' l'AUC) e' inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e considerato il trattamento con una statina alternativa) in corso di trattamento. Deve essere esercitata cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem. Fluconazolo. Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo. Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato con la somministrazione contemporanea di ciclosporina e simvastatina; pertanto, l'uso contemporaneo con ciclosporina e' controindicato. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori dell'HMG reduttasi. L'aumentodell'AUC dell'acido simvastatinico e' probabilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo. Il rischio di miopat ia e rabdomiolisi e' aumentato con l'uso contemporaneo di danazolo consimvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato. Gemfibr ozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC dell'acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1. L'uso concomitante con gemfibrozil e' controindicato. Acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidicosistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia f armacodinamica, farmacocinetica, o entrambe) e' ancora sconosciuto. Cisono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in p azienti trattati con questa associazione. La co-somministrazione di questa associazione puo' causare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i medicinali. Se il trattamento con acido fusidicoe' necessario, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso pe r tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Amiodarone. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato con l'assunzione contemporanea di amiodarone con simvastatina. In uno studio clinico, e' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg ed amiodarone. Pertanto in pazienti in trattamento concomitante con amiodarone la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno. Bloccanti del canale del calcio. Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg e 80 mg. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha prodotto un aumento di 2,3 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico, dovuto probabilmente, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 voltenell'esposizione all'acido simvastatinico, probabilmente a causa dell 'inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem. Amlodipina. I pazienti che assumono amlodipina in trattamento concomitante con simvastatina sono esposti ad un aumento del rischio di miopatia.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, che sono stati segnalati durante studi clinici e/o l'uso post-marketing, sono classificate in base ad una valutazione dei tassi di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine, controllati verso placebo, che includevano HPSe 4S con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente. Per l' HPS, sono s tati registrati solo gli effetti indesiderati gravi compresa mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati riportati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza con simvastatina sono stati inferiori o similari a quelli del gruppo placebo, e sono stati segnalati eventi spontanei simili probabilmente correlati, questi effetti indesiderati sono stati classificati come rari". Nell'HPS che coinvolgeva 20.536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di simvastatina (n=10.269) o con placebo (n=10.267), i profili di sicurezza erano sovrapponibili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. I tassi di interruzione dovuti agli effetti indesiderati erano simili (4,8% nei pazienti trattati consimvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con pla cebo). L'incidenza di miopatia era < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Si sono verificati innalzamenti delle transaminasi (> 3 x ULN confermato da test ripetuti) nello 0,21% (n=21) dei pazientitrattati con simvastatina 40 mg in confronto allo 0,09% (n=9) dei paz ienti trattati con placebo. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (>1/10), comune (>= 1/100, <1/10), non comune (>= 1/1000, <1/100), raro (>= 1/10.000, <1/1000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoeitico. Raro: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia