SIVASTIN*20CPR RIV 10MG

SIVASTIN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene20 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa da 10 mg contiene 70,7 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 20 mg contiene 141,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 40 mg contiene 283,0 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Interno della compressa: butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), acido citrico monoidrato (E330), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato, magnesio stearato (E572), lattosio monoidrato. Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), idrossipropilcellulosa (E463), titanio diossido (E171), talco (E553b), ferro ossido giallo (E172) (compresse da 10 e 20 mg), ferro ossido rosso (E172) (compresse da 10, 20 e 40 mg).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia. Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Epatopatia in fase attiva o innalzamentipersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; gravida nza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitantedi gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) .

POSOLOGIA

L'intervallo posologico e' di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti della dose, se richiesti, debbono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con SIVASTIN. La dose iniziale e' abitualmente 10-20 mg/die somministrati in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata e' SIVASTIN 40 mg/die alla sera. In questi pazienti SIVASTIN deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare: la dose abituale di SIVASTIN va da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senzaiperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simulta neamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: SIVASTIN e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono SIVASTIN in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, la dose di SIVASTIN non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che as sumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a SIVASTIN, la dose di SIVASTIN non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Dosi nell'insufficienza renale: non sono necessarie modificazioni della dose in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Uso negli anziani: non sono necessari aggiustamenti della dose. Uso nei bambini e negli adolescenti (eta' 10-17 anni): per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata indose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere pos ti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare iltrattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi d evono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con SIVASTIN nei bambini in eta' prepuberale e' limitata.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifestacon dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamen ti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria emolto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miop atia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trattati con SIVASTIN, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0, 61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con SIVASTIN 80 mg/die (follow-up medio di6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell' 1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di SIVASTIN deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovasculari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta chei benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che intera gisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali e paragrafi 4.2, 4.3,e 4.5). Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzan te immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) duranteo dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata cl inicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o inpresenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto ci o' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sonosignificativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite s uperiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' >= 65 anni); sesso femminile; compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolarecon una statina o un fibrato; abuso di alcool. In tali situazioni occ orre valutare il rischio in relazione al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un membro differente della classedeve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono signif icativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento: se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), in assenza di esercizio fisico intenso, il trattamento deve essere interrotto. Occorre considerare l'interruzione del trattamento, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultano inferiori a 5 volte il limite superiore alla norma. Occorre interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa alla dose piu' bassa e sotto stretto monitoraggio. In pazienti titolati alla dose di 80 mg e' stato riscontrato un piu' alto tasso d'incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiche' essi possono essere utili per identificarecasi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi e' alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedereanche paragrafo 4.5): il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aument ato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitoridella proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone), cosi' come gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L'uso d i questi medicinali e' controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitantedi amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem e alcune dosi di si mvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' un'interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta a un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno agente. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sonostati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche La seguente tabella riassume le raccomandazioni per la prescrizione riguardanti gli agenti che interagiscono con la simvastatina (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3, e 4.4). Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, per es.: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina,telitromicina, inibitori della proteasi dell'hiv (per es. Nelfinavir) , boceprevir, telaprevir, nefazodone, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare 10 mg/die di simvastatina. Acido fusidico: non raccomandato con simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir: non superare 20 mg/die di simvastatina. Succodi pompelmo: evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simva statina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni con gli inibitori del CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano ilrischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione de lla attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo,ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicin a, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di10 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo: sono stati segnalati rari casidi rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di sim vastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l'uso con ciclosporina e' controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per il metabolita acido e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC del metabolita acido di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. La co- somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti.Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e' ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se e' necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Amiodarone Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio clinico e' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti. Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo a un incrementopari a 2,3 volte dell'esposizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatin a non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione al metabolita acido, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi oltre a mia lgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni dieventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con ra pporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattaticon SIVASTIN 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con SI VASTIN 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta adeffetti indesiderati e' risultata paragonabile (4,8% nei pazienti tra ttati con SIVASTIN 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con SIVASTIN 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con SIVASTIN 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000),molto raro (< 1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla bas e dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro:anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Dis turbi psichiatrici. Molto raro: insonnia