STEGLATRO*28CPR RIV 5MG

STEGLATRO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2).

PRINCIPI ATTIVI

Steglatro 5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene ertugliflozin acido L-piroglutammico, equivalente a 5 mg di ertugliflozin. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 28 mg di lattosio (come monoidrato). Steglatro 15 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene ertugliflozin acido L-piroglutammico, equivalente a 15 mg di ertugliflozin. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 85 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460), lattosio monoidrato, sodio amido glicolato (Tipo A), magnesio stearato (E470b). Film di rivestimento: ipromellosa 2910/6 (E464), lattosio monoidrato, macrogol 3350 (E1521), triacetina (E1518), titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172).

ECCIPIENTI

Steglatro e' indicato nel trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico: come monoterapia quando metformina e' considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; in aggiunta ad altri medicinali usati per il trattamento del diabete. Per i risultati degli studi relativi alle associazioni di terapie, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia: la dose iniziale raccomandata di ertugliflozin e' di 5 mg una volta al giorno. Nei pazienti che tollerano ertugliflozin 5 mg una volta al giorno e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose puo' essere aumentata a 15 mg una volta al giorno. Quando ertugliflozin viene usato in associazione con insulina o con un secretagogo dell'insulina, puo' essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Nei pazienti con deplezione volemica, si raccomanda la correzione di questa condizione prima dell'inizio della terapia con ertugliflozin (vedere paragrafo 4.4). Dose dimenticata: se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. I pazienti non devono assumere due dosi di Steglatro nello stesso giorno. Popolazioni speciali. Compromissione renale: si raccomanda la valutazione della funzionalita' renale prima dell'inizio della terapia con Steglatro e in seguito periodicamente (vedere paragrafo 4.4). L'inizio della terapia con questo medicinale non e' raccomandato in pazienti con velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 45 mL/min/1,73 m^2 o clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 45 mL/min (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con una eGFR da >= 45 a < 60 mL/min/1,73 m^2, la terapia con Steglatro deve essere iniziata con 5 mg con titolazione fino a 15 mg, se necessario peril controllo glicemico. Poiche' l'efficacia di riduzione della glicem ia di ertugliflozin e' ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa, se e' necessario un ulteriore controllo glicemico, deve essere presa in considerazione l'aggiunta di altri agenti anti-iperglicemici (vedere paragrafo 4.4). La terapia con Steglatro deve essere interrotta in caso di eGFR costantemente inferiore a 30 mL/min/1,73 m^2 o CrCl costantemente inferiore a 30 mL/min. Steglatro non deve essere usato in pazienti con compromissione renale severa, con malattia renale allo stadio terminale (ESRD, End Stage Renal Disease) o dializzati, poiche' non sono disponibili dati clinici a supporto dell'efficacia in questi pazienti. Compromissione epatica: non e' necessario alcun aggiustamento della dose di ertugliflozin in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Ertugliflozin non e' stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa, pertanto l'uso in questi pazienti non e' raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Anziani: non e' raccomandatoalcun aggiustamento della dose di ertugliflozin in base all'eta'. Occ orre tenere in considerazione la funzionalita' renale e il rischio di deplezione volemica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di ertugliflozin nei bambini di eta' inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Steglatro deve essere assunto per via orale una volta al giorno, al mattino, con o senza cibo. In caso di difficolta' a deglutire, la compressa puo' essere rotta o frantumata poiche' si tratta di una formulazione a rilascio immediato.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Generali: Steglatro non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Puo' aumentare il rischio di chetoacidosi diabetica (DKA) in questi pazienti. Ipotensione/Deplezione volemica: ertugliflozin causa diuresi osmotica, che puo' determinare una riduzione del volume intravascolare. Pertanto, puo' verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con Steglatro (vedere paragrafo 4.8), in particolare in pazienti con funzionalita' renale compromessa (eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m^2 o CrCl inferiore a 60 mL/min), in pazienti anziani (>= 65 anni), in pazienti in terapia con diuretici o in pazienti con anamnesi di ipotensione in terapia con antipertensivi. Prima di iniziare la terapia con Steglatro, occorre valutare lo stato volemico e correggerlo se indicato. Dopo l'inizio della terapia, e' necessario unmonitoraggio per segni e sintomi. A causa del suo meccanismo di azion e, ertugliflozin induce diuresi osmotica, aumenti della creatinina sierica e diminuzioni dell'eGFR. Gli aumenti della creatinina sierica e le diminuzioni dell'eGFR sono risultate maggiori in pazienti con compromissione renale moderata (vedere paragrafo 4.8). In caso di condizioniche possono determinare perdita di liquidi (ad es., patologie gastroi ntestinali), in pazienti che ricevono ertugliflozin si raccomanda un attento monitoraggio dello stato volemico (ad es., esame fisico, misurazione della pressione arteriosa, esami di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti. Deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea del trattamento con ertugliflozin fino alla correzione della perdita di liquidi. Chetoacidosi diabetica: rari casi di DKA,inclusi casi potenzialmente pericolosi per la vita e casi fatali, son o stati riportati in studi clinici e nell'esperienza successiva all'immissione in commercio in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), compreso ertugliflozin. In alcuni casi, la presentazione della condizione e' stata atipica, associata solo ad un moderato aumento dei valori glicemici, al di sotto di 14 mmol/L (250 mg/dL). Non e' noto se e' piu' probabile che la DKA si verifichi con dosi piu' elevate di ertugliflozin. Il rischio di DKA deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficolta' di respirazione, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere immediatamente valutati per chetoacidosi, a prescindere dal livello di glicemia. Il trattamento con ertugliflozin deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o e' diagnosticata la DKA. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per interventi di chirurgia maggiore o gravi patologie acute. In questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue e' privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con ertugliflozin puo' essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con ertugliflozin, si devono prendere in considerazione i fattori nell'anamnesi del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi. I pazienti potenzialmente esposti a un rischio piu' elevato di DKA includono pazienti che presentano una bassa riservafunzionale di cellule beta (ad es., pazienti con diabete di tipo 2 co n peptide C basso o diabete autoimmune latente dell'adulto [LADA, Latent Autoimmune Diabetes In Adults], oppure pazienti con anamnesi di pancreatite), pazienti con condizioni che determinano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti. La ripresa del trattamento con inibitori del SGLT2 in pazienti con anamnesi di DKA in corso di trattamento con inibitori del SGLT2 non e' raccomandata, a meno che un altro chiaro fattore scatenante sia stato identificato e risolto. La sicurezza e l'efficacia di ertugliflozin in pazienti con diabete di tipo 1 non sono state stabilite,pertanto ertugliflozin non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti affetti da diabete di tipo 1. Dati limitati provenienti dastudi clinici suggeriscono che la DKA si verifica con frequenza comun e nei pazienti affetti da diabete di tipo 1 trattati con inibitori delSGLT2. Amputazioni a carico degli arti inferiori: in uno studio a lun go termine sugli esiti cardiovascolari VERTIS CV (Valutazione di efficacia e Sicurezza di ertugliflozin, Cardiovascolare), uno studio su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata, sono state riportate amputazioni non traumatiche acarico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) con un'incidenza di 2% (0,57 soggetti con evento per 100 pazienti-anno), 2,1% (0,60 soggetti con evento per 100 pazienti-anno) e 1,6% (0,47 soggetti con evento per 100 pazienti-anno) per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e gruppi placebo. I tassi dell'evento di amputazione a carico degli arti inferiori sono stati rispettivamente di 0,75 e 0,96 rispetto a 0,74 eventi per 100 pazienti-anno per ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg rispetto al placebo. E' stato osservato un aumentodei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine sul diabete me llito di tipo 2 condotti con inibitori del SGLT2. Non e' noto se cio' costituisca un effetto di classe. E' importante consigliare ai pazienti con diabete una cura preventiva di routine del piede. Compromissionerenale. L'efficacia di ertugliflozin per il controllo glicemico dipen de dalla funzionalita' renale: risulta infatti che l'efficacia glicemica e' ridotta nei pazienti con compromissione renale moderata e probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2). La terapia con Steglatro non deve essere iniziata in pazienti con eGFR inferiore a 45 mL/min/1,73 m^2 o CrCl inferiore a 45 mL/min. La terapia con Steglatro deve essere interrotta in caso di eGFR costantemente inferiore a 30 mL/min/1,73 m^2 o CrCl costantemente inferiore a 30 mL/min, a causa della riduzione dell'efficacia. Il monitoraggio della funzionalita' renale e' raccomandato come segue: prima dell'inizio della terapia con ertugliflozin e periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2); con maggiore frequenza in pazienticon eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m^2 o CrCl inferiore a 60 mL/min.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche. Diuretici: ertugliflozin puo' sommarsi all'effetto diuretico dei diuretici e puo' aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina e secretagoghi dell'insulina: l'insulina e i secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Ertugliflozin puo' aumentare il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con insulina e/o un secretagogo dell'insulina. Pertanto, puo' essere richiesta una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischiodi ipoglicemia quando usati in associazione con ertugliflozin (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche. Effetti di a ltri medicinali sulla farmacocinetica di ertugliflozin: il principale meccanismo di clearance di ertugliflozin e' il metabolismo mediato da UGT1A9 e UGT2B7. Studi d'interazione condotti in soggetti sani, usandoun disegno a dose singola, suggeriscono che la farmacocinetica di ert ugliflozin non e' alterata da sitagliptin, metformina, glimepiride o simvastatina. La somministrazione di dosi multiple di rifampicina (un induttore di uridina 5'-difosfato-glucuronosiltransferasi [UGT] e del citocromo P450 [CYP]) riduce l'area sotto la curva concetrazione-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di ertugliflozin rispettivamente del 39 % e del 15 %. Tale diminuzione dell'esposizionenon e' considerata clinicamente rilevante e pertanto non e' raccomand ato alcun aggiustamento della dose. Non e' atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). L'impatto degli inibitori di UGT sulla farmacocinetica di ertugliflozin non e' stato studiato dal punto di vista clinico, ma un potenziale aumento dell'esposizione ad ertugliflozin a causa dell'inibizione di UGT non e' considerato clinicamente rilevante. Effetti di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicinali: studi d'interazione condotti su volontari sani suggeriscono che ertugliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di sitagliptin, metformina e glimepiride. La co-somministrazione di simvastatina con ertugliflozin ha determinato un aumento della AUC e della Cmax di simvastatina pari rispettivamente al 24% e al 19% e un aumento dellaAUC e della Cmax di simvastatina acida pari rispettivamente al 30% e al 16%. Il meccanismo di questi piccoli aumenti di simvastatina e di simvastatina acida non e' noto e non viene attuato attraverso l'inibizione dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) da parte di ertugliflozin. Questi aumenti non sono considerati clinicamente rilevanti.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: la sicurezza e la tollerabilita' di ertugliflozin sono state valutate in 7 studi controllati con placeboo comparatore attivo su un totale di 3 409 pazienti con diabete melli to di tipo 2 trattati con ertugliflozin 5 mg o 15 mg. Inoltre, la sicurezza e la tollerabilita' di ertugliflozin in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata sono statevalutate nello studio VERTIS CV (vedere paragrafo 5.1) su un totale d i 5 493 pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg o 15 mg e una durata media dell'esposizione di 2,9 anni. Studi controllati con placebo su Steglatro 5 mg e 15 mg: la valutazione primaria della sicurezza e' stata condotta su tre studi clinici della durata di 26 settimane controllati con placebo. Ertugliflozin e' stato usato come monoterapia in uno studio e come terapia aggiuntiva in due studi (vedere paragrafo 5.1). Questi dati riflettono l'esposizione di 1.029 pazienti a ertugliflozin con una durata media dell'esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto ertugliflozin 5 mg (N = 519), ertugliflozin 15 mg (N = 510) o placebo (N = 515) una volta al giorno. Le reazioni avverse riportate piu' comunemente nel programma clinico sono state infezioni del tratto urinario, infezioni micotiche vulvovaginali e altre infezionimicotiche dei genitali femminili. DKA grave si e' verificata rarament e (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse elencate di seguito sono riportate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC), all'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1 000, < 1/100), raro (>= 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse da studi clinici controllati con placebo e comparatore attivo e dall'esperienza post-marketing. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezioni del tratto urinario ^+, infezione micotica vulvovaginale e altre infezioni micotiche dei genitali femminili* ^+; Comune: balanite da candida e altre infezioni micotiche dei genitali maschili* ^+; non nota: fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)*. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemia* ^+; raro: DKA* ^+. Patologie vascolari. Comune: deplezione volemica* ^+. Patologie renali e urinarie.Comune: minzione aumentata ^++; non comune: disuria, aumento della cr eatininemia/riduzione della velocita' di filtrazione glomerulare ^+. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: prurito vulvovaginale. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: sete ^1. Esami diagnostici. Comune: variazione dei valori dei lipidi sierici ^2, aumento dell'emoglobina**, aumentodell'azotemia (BUN, Blood Urea Nitrogen) ^3. * Vedere paragrafo 4.4. ^+ Vedere i sottoparagrafi di seguito per ulteriori informazioni. ^++ Include: pollachiuria, urgenza minzionale, poliuria, aumento della diuresi e nicturia. ^1 Include: sete e polidipsia. ^2 Le variazioni percentuali medie dal basale per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, colesterolo con lipoproteine a bassa densita' (C-LDL) 5,8% e 8,4% vs. 3,2%; colesterolo totale 2,8% e 5,7% vs. 1,1%; per colesterolo con lipoproteine ad alta' intensita' (C-HDL) 6,2% e7,6% vs. 1,9%. Le variazioni percentuali mediane dal basale per ertug liflozin 5 mg e 15 mg vs. placebo sono state, rispettivamente, trigliceridi -3,9% e -1,7% vs. 4,5%. ** La percentuale dei soggetti con almeno 1 aumento dell'emoglobina > 2,0 g/dL e' stata piu' elevata nei gruppi ertugliflozin 5 mg e 15 mg (rispettivamente 4,7% e 4,1%) rispetto algruppo placebo (0,6%). ^3 La percentuale di soggetti che ha manifesta to un aumento dei valori di azoto ureico nel sangue (BUN) >= 50% e un valore > il limite superiore dei valori normali (ULN) e' stata numericamente piu' elevata nel gruppo ertugliflozin 5 mg e piu' elevata nel gruppo 15 mg (rispettivamente 7,9% e 9,8%) rispetto al gruppo placebo (5,1%). Descrizione di reazioni avverse selezionate Deplezione volemicaErtugliflozin causa diuresi osmotica, che puo' determinare una riduzi one del volume intravascolare e reazioni avverse correlate a deplezione volemica. Negli studi controllati con placebo, l'incidenza degli eventi avversi correlati a deplezione volemica (disidratazione, capogiri posturali, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica)era bassa (< 2%), senza differenze rilevanti tra i gruppi ertuglifloz in e placebo. Nell'analisi per sottogruppi sugli studi di fase 3, soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m^2, soggetti di eta' >= 65 anni e soggetti in terapia con diuretici presentavano una maggiore incidenza di deplezione volemica nei gruppi trattati con ertugliflozin rispetto al gruppo di confronto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In soggetti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m^2, l'incidenza nei gruppi ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e gruppo di confronto e' stata pari rispettivamente a 5,1%, 2,6% e 0,5%, mentre nei soggetti con eGFR compresa tra 45 e < 60 mL/min/1,73 m^2 l'incidenza nei tre gruppi e' stata pari rispettivamente a 6,4%, 3,7% e 0%. Ipoglicemia: negli studi clinici controllati conplacebo, l'incidenza di ipoglicemia documentata e' aumentata con ertu gliflozin 5 mg e 15 mg (5% e 4,5%) rispetto al placebo (2,9%). In questa popolazione, l'incidenza di ipoglicemia severa e' stata pari allo 0,4 % in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin e' stato usato in monoterapia, l'incidenza di eventi di ipoglicemia nei gruppi trattati con ertugliflozin e' stata pari al 2,6 % in entrambi i gruppi e pari allo 0,7% nel gruppo placebo. Quando usato come terapia aggiuntiva a metformi na, l'incidenza di eventi di ipoglicemia e' stata pari al 7,2 % nel gruppo trattato con ertugliflozin 5 mg, pari al 7,8 % nel gruppo trattato con ertugliflozin 15 mg e pari al 4,3 % nel gruppo placebo. Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a metformina vs. sulfanilurea, l'incidenza di ipoglicemia e' risultata maggiore nel gruppo trattato con sulfanilurea (27%) rispetto a ertugliflozin (rispettivamente 5,6% e 8,2% per ertugliflozin 5 mg e 15 mg). Nei sottostudi VERTIS CV, nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a insulina con o senza metformina,l'incidenza di ipoglicemia documentata e' stata rispettivamente del 3 9,4%, 38,9% e 37,5% per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Nel confronto tra ertugliflozin in aggiunta a una sulfanilurea, l'incidenza di ipoglicemia e' stata rispettivamente del 7,3%, 9,3% e 4,2% per ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati sull'uso di ertugliflozin in donne in gravidanza sono limitati. In base ai risultati ottenuti negli studi su animali, ertugliflozin puo' influenzare lo sviluppo e la maturazione renale (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Steglatro non deve essere usato durante lagravidanza. Allattamento: non sono disponibili informazioni sulla pre senza di ertugliflozin nel latte umano, sugli effetti nel lattante allattato con latte materno o sulla produzione di latte. Nel ratto ertugliflozin e' presente nel latte durante l'allattamento e determina effetti sulla prole allattata. Sono stati osservati effetti farmacologicamente mediati su ratti giovani (vedere paragrafo 5.3). Poiche' nell'uomola maturazione renale avviene nell'utero e durante i primi 2 anni di vita, quando e' possibile che il lattante sia esposto al latte materno, non e' possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. Steglatro non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilita': l'effetto di ertugliflozin sulla fertilita' non e' stato studiato nell'uomo. Negli studi su animali non sono stati osservati effetti sulla fertilita' (vedere paragrafo 5.3).