SYNJARDY*56CPR RIV 12,5+1000MG

SYNJARDY COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Medicinali usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali.

PRINCIPI ATTIVI

5 mg/850 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 5 mgdi empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato. 5 mg/1.000 mg com presse rivestite con film: ogni compressa contiene 5 mg di empagliflozin e 1.000 mg di metformina cloridrato. 12,5 mg/850 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 12,5 mg di empagliflozin e 850 mg di metformina cloridrato. 12,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 12,5 mg di empagliflozin e 1.000 mg di metformina cloridrato.

ECCIPIENTI

5 mg/850 mg compresse rivestite con film e 5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film. Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone (valore K nominale: 28), silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido(E171), talco, ossido di ferro giallo (E172). 12,5 mg/850 mg compress e rivestite con film e 12,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film. Nucleo della compressa: amido di mais, copovidone (valore K nominale: 28), silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, macrogol 400, titanio diossido (E171), talco, ferro ossido nero (E172), ferro ossido rosso (E172).

ECCIPIENTI

Il medicinale e' indicato per il trattamento degli adulti con diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico: in pazienti non sufficientemente controllati con la massima dose tollerata di metformina in monoterapia; in associazione con altri medicinali peril trattamento del diabete in pazienti non sufficientemente controlla ti con metformina e questi medicinali; in pazienti gia' in trattamentocon l'associazione di empagliflozin e metformina in compresse distint e.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); pre-coma diabetico; insufficienza renale severa (GFR <30 mL/min); condizioni acute che possano alterare la funzionalita' renale, come disidratazione, infezione severa, shock; malattia che puo' causare ipossia tissutale (in particolare malattia acuta o peggioramento della malattia cronica), come: scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, recente infarto del miocardio, shock; compromissione epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

POSOLOGIA

Posologia. Adulti con normale funzione renale (GFR >= 90 mL/min). La dose raccomandata e' una compressa due volte al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato in base all'attuale regime terapeutico del paziente, all'efficacia e alla tollerabilita', usando la dose giornalieraraccomandata di 10 mg o 25 mg di empagliflozin, senza superare la mas sima dose giornaliera raccomandata di metformina. Per i pazienti non sufficientemente controllati con metformina (in monoterapia o in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete). Nei pazienti non sufficientemente controllati con metformina, da sola o in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, la dose iniziale raccomandata del medicinale deve fornire empagliflozin 5 mg due volte al giorno (dose giornaliera pari a 10 mg) e la dose di metformina deve essere simile alla dose che si sta gia' assumendo. Nei pazienti che tollerano una dose giornaliera totale di empagliflozin di 10 mg e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose giornaliera totale di empagliflozin puo' essere aumentata a 25 mg. Quando ilfarmaco viene usato in associazione con una sulfanilurea e/o con insu lina, puo' essere necessaria una dose inferiore di sulfanilurea e/o diinsulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. Per i pazienti che pa ssano dalla terapia con compresse distinte di empagliflozin e metformina. I pazienti che passano dalla terapia con compresse distinte di empagliflozin (dose giornaliera totale pari a 10 mg o 25 mg) e metforminaal medicinale devono ricevere la stessa dose giornaliera di empaglifl ozin e metformina che stanno assumendo, o la dose di metformina piu' vicina alla dose terapeuticamente appropriata. Dose dimenticata. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda; tuttavia, non si deve assumere una dose doppia alla stessa ora. In tal caso, la dose dimenticata deve essere saltata. Popolazionispeciali. Compromissione renale. Non e' raccomandato un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve. La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di Synjardy, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa. Posologia per i pazienti con compromissione renale. GFR: 60-89 ml/min; metformina: la massima dose giornaliera ? 3.000 mg. Una riduzione della dose pu?essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzi one renale; empagliflozin: la massima dose giornaliera ? 25 mg. GFR: 45-59 ml/min; metformina: la massima dose giornaliera ? 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare met? della dose massima; empagliflozin non deve essere iniziato. La dose deve essere aggiustata o mantenuta a una massima dose giornaliera di 10 mg. GFR: 30-44 ml/min; metformina: la massima dose giornaliera ? 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare met? della dose massima; empagliflozin non ? raccomandato. GFR: <30 ml/min; metformina: metformina ? controindicata; empagliflozin non ? raccomandato. Compromissione epatica. Questo medicinale non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica. Anziani. A causa delmeccanismo d'azione, la riduzione della funzionalita' renale riduce l 'efficacia glicemica di empagliflozin. Poiche' la metformina e' escreta dai reni e i pazienti anziani hanno una maggiore probabilita' di avere una funzionalita' renale ridotta, il medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti. Il monitoraggio della funzionalita' renale e' necessario per prevenire l'acidosi lattica associata a metformina, in particolare nei pazienti anziani. Nei pazienti di eta' pari o superiore a 75 anni e' necessario considerare un aumento del rischio di deplezione di volume. A causa dell'esperienza terapeutica limitata con empagliflozin nei pazienti di eta' pari o superiore a 85 anni, non e' raccomandato l'inizio della terapia in questa popolazione. Popolazionepediatrica. La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini e n egli adolescenti di eta' compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Il farmaco deve essere assunto due volte al giorno insieme ai pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate a metformina. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua. Tutti i pazienti devono continuare il loro regime dietetico con una distribuzione adeguata dell'assunzione di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono proseguire la propria dieta a basso contenuto calorico.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Acidosi lattica. L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto dellafunzionalita' renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzio ne di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasialtra condizione associata ad ipossia, nonche' l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica. I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica e' caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Chetoacidosidiabetica. Sono stati segnalati casi rari di chetoacidosi diabetica ( DKA, diabetic ketoacidosis), inclusi casi potenzialmente letali e casifatali, in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio -glucosio (sodium-glucose linked transporter-2, SGLT2), compreso empagliflozin. In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia e' stata atipica, associata solo a un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL). Non e' noto se e' piu' probabile che la DKA si manifesti con dosi piu' elevate di empagliflozin.Il rischio di DKA deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficolta' di respirazione, stato confusionale, stanchezza o sonnolenza insolite. Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere valutati immediatamente per determinare l'eventuale presenza di DKA, a prescindere dal livello di glicemia. Il trattamento con empagliflozin deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta o e' stata diagnosticata DKA. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sono ricoverati per interventi chirurgici maggiori o per gravi malattie mediche acute. In questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoninel sangue e' privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattame nto con empagliflozin puo' essere riavviato quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con empagliflozin, si devono prendere in considerazione i fattori della storia clinica del paziente che possonopredisporlo alla DKA. I pazienti che possono essere esposti a un risc hio piu' elevato di DKA comprendono i pazienti con una bassa riserva funzionale delle cellule beta (ad es., i pazienti con diabete di tipo 2con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell'adulto ( latent autoimmune diabetes in adults , LADA) o i pazienti con storia di panc reatite), pazienti con condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi diinsulina sono state ridotte e pazienti che richiedono un incremento d i insulina a causa di patologia medica acuta, intervento chirurgico o abuso di sostanze alcoliche. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti. Non si raccomanda di riprendere il trattamento con gli inibitori del SGLT2 in pazienti con precedente storia di chetoacidosi diabetica in corso di trattamento con inibitori del SGLT2, a meno che non sia stato identificato e risolto un altrochiaro fattore scatenante. Il medicinale non deve essere utilizzato p er il trattamento di pazienti con diabete di tipo 1. I dati provenienti da un programma di studi clinici su pazienti con diabete di tipo 1 hanno evidenziato un incremento dei casi di DKA con frequenza comune nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e 25 mg in aggiunta all'insulina rispetto ai pazienti ai quali e' stato somministrato placebo. Somministrazione di agenti di contrasto iodati. La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati puo' portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto. Questo causa l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale siastata rivalutata e riscontrata stabile. Funzione renale. A causa del meccanismo d'azione, la riduzione della funzionalita' renale riduce l'efficacia glicemica di empagliflozin. Metformina e' controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale.Funzionalita' cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca sono es posti a un rischio maggiore di ipossia e insufficienza renale. Il medicinale puo' essere usato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile insieme a un monitoraggio regolare della funzionalita' cardiaca e renale. Il farmaco e' controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile a causa del componente metformina. Interventi chirurgici. Metformina deve essere interrotta al momento di unintervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia puo' essere ripresa non prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalita' renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Rischio di deplezione di volume. In base al meccanismo d'azione degli inibitori del SGLT2, la diuresi osmotica che accompagna la glicosuria terapeutica puo' provocare una modesta riduzione della pressione arteriosa.

INTERAZIONI

La co-somministrazione di dosi multiple di empagliflozin e metformina non altera in modo significativo la farmacocinetica di empagliflozin odi metformina in soggetti sani. Non sono stati effettuati studi d'int erazione per il medicinale. Le seguenti informazioni riflettono i datidisponibili sui singoli principi attivi. Empagliflozin. Interazioni f armacodinamiche. Diuretici. Empagliflozin puo' aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e puo' aumentare quindi il rischio di disidratazione e di ipotensione. Insulina e secretagoghi dell'insulina. L'insulina e i secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, puo' essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in associazione con empagliflozin. Interazioni farmacocinetiche. Effetti di altri medicinali su empagliflozin. I dati in vitro suggeriscono che la via primaria del metabolismo di empagliflozin nell'uomo e' la glucuronidazione da parte delle uridina 5'-difosfo (UDP) glucuroniltransferasi (UGT) 1A3, 1A8, 1A9 e 2B7. Empagliflozin e' un substrato dei trasportatori umani di captazione degli anioni ( organic anion transporter , OAT e organic anion transporting polypeptide, OATP) OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e del trasportatore umanodi captazione dei cationi ( organic cation transporter , OCT) OCT2. E mpagliflozin e' un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP, breast cancer resistance protein ). La somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (C max ) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC)pari al 53%. Queste variazioni non sono state considerate clinicament e rilevanti. L'effetto dell'induzione di UGT (ad es. da parte di rifampicina o fenitoina) su empagliflozin non e' stato studiato. Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT non e' raccomandato a causa del rischio potenziale di riduzione dell'efficacia. Se un induttore degli enzimi UGT deve essere co- somministrato, per valutarela risposta al medicinale, e' appropriato un monitoraggio del control lo glicemico. Uno studio di interazione con gemfibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la C max di empagliflozin aumentava del 15% e l'AUC aumentava del 59% in seguito alla somministrazione concomitante. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. L'inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della C max di empagliflozin pari al 75% e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. L'esposizione ad empagliflozin e' risultata simile con e senza somministrazione concomitante di verapamil, un inibitore della P-gp, evidenziando che l'inibizione della P-gp non ha effetti clinicamente rilevanti su empagliflozin. Studi di interazione suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non e'influenzata dalla somministrazione concomitante con metformina, glime piride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide. Effetti di empagliflozin su altri medicinali. Sulla base di studi in vitro , empagliflozin non inibisce, inattiva o induce le isoforme del CYP450. Empagliflozin non inibisce UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. Pertanto, interazioni tra medicinali che coinvolgano le principali isoforme di CYP450 e di UGT e medicinali substrati di tali enzimi, somministrati contemporaneamente con empagliflozin, sono considerate improbabili. Empagliflozin non inibisce la P-gp a dosi terapeutiche. Sulla base di studiin vitro, si considera improbabile che empagliflozin causi interazion i con principi attivi che sono substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di empagliflozin e digossina, un substrato della P-gp,ha determinato un aumento della AUC della digossina pari al 6% e un a umento della C max della digossina pari al 14%. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. Empagliflozin non inibisce i trasportatori umani di captazione come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti; pertanto sono considerate poco probabili interazioni con medicinali substrati di tali trasportatori di captazione. Studi di interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali. Metformina. Uso concomitante non raccomandato. Alcol. L'intossicazione acuta da alcol e' associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Trasportatori di cationi organici (OCT). Metformina e' un substrato dei trasportatori OCT1 e OCT2. La co-somministrazione di metformina con inibitori di OCT1 (come verapamil) puo' ridurre l'efficacia di metformina. Induttoridi OCT1 (come rifampicina) puo' aumentare l'assorbimento gastrointest inale e l'efficacia di metformina. Inibitori di OCT2 (come cimetidina,dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) puo ' ridurre l'eliminazione renale di metformina, portando cosi' a un aumento della concentrazione plasmatica di metformina. Inibitori sia di OCT1 sia di OCT2 (come crizotinib, olaparib) puo' alterare l'efficacia e l'eliminazione renale di metformina. Si consiglia pertanto cautela, specialmente nei pazienti con compromissione renale, quando questi medicinali vengono co-somministrati con metformina, perche' la concentrazione plasmatica di metformina potrebbe aumentare. Se necessario, puo' essere considerato un aggiustamento della dose di metformina in quantogli inibitori/induttori di OCT possono alterare l'efficacia di metfor mina. Agenti di contrasto iodati. La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorsealmeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia sta ta rivalutata e riscontrata stabile. Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse piu' comuni segnalate negli studi clinici sono state ipoglicemia in associazione coninsulina e/o sulfanilurea e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito , diarrea, dolore addominale e perdita di appetito), Non sono state identificate reazioni avverse aggiuntive negli studi clinici con empagliflozin in aggiunta a metformina rispetto agli effetti indesiderati deisingoli componenti. Le reazioni avverse sono elencate per frequenza a ssoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>=1/10), comune(>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, < 1/1.000), o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse (MedDRA) derivate da studi controllati con placebo e dall'esperienza post-marketing. Infezioni ed infestazioni. Comune: moniliasi della vagina, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali, infezioni delle vieurinarie (comprese pielonefrite e urosepsi); non nota: fascite necrot izzante del perineo (gangrena di fournier). Disturbi del metabolismo edella nutrizione. Molto comune: ipoglicemia (quando utilizzato con su lfanilurea o insulina); comune: sete; raro: chetoacidosi diabetica; molto raro: acidosi lattica, carenza di vitamina b12. Patologie del sistema nervoso. Comune: disturbi del gusto. Patologie vascolari. Non comune: deplezione di volume. Patologie gastrointestinali. Molto comune: sintomi gastrointestinali. Patologie epatobiliari. Molto raro: anomaliedei test di funzionalit? epatica, epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito (generalizzato), eruzione cutan ea; non comune: orticaria; molto raro: eritema; non nota: angioedema. Patologie renali e urinarie. Comune: minzione aumentata; non comune: disuria. Esami diagnostici. Comune: lipidi sierici aumentati; non comune: creatinina ematica aumentata/ velocit? di filtrazione glomerulare diminuita, ematocrito aumentato. Descrizione di specifiche reazioni avverse. Ipoglicemia. La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dalla terapia di base concomitante nei rispettivi studi ed e' risultata simile per empagliflozin e placebo in aggiunta a metformina, in aggiunta a linagliptin e metformina, per l'associazione di empagliflozin con metformina in pazienti naive al medicinale rispetto a quelli trattati con empagliflozin e metformina come componenti individuali e in aggiunta alla terapia standard. Una frequenza maggiore e' stata rilevata con la somministrazione di empagliflozin in aggiunta a metformina e a sulfanilurea (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5% e placebo: 8,4%), o in aggiunta a metformina e insulina (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2% e placebo: 34,7%). Ipoglicemia grave (eventi che necessitano di assistenza). La frequenza complessiva dei pazienti che hanno riportato episodi ipoglicemici gravi e' risultata bassa(<1%) e simile per empagliflozin e placebo in aggiunta a metformina e per l'associazione di empagliflozin con metformina in pazienti naive al medicinale rispetto a quelli trattati con empagliflozin e metformina come componenti individuali e in aggiunta alla terapia standard. Gliepisodi ipoglicemici gravi si sono verificati rispettivamente nello 0 ,5%, nello 0% e nello 0,5% dei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg e placebo in aggiunta a metformina e insulina.Nessun paziente ha avuto episodi ipoglicemici gravi nell'associazione con metformina e una sulfanilurea e in aggiunta a linagliptin e metfo rmina. Infezioni delle vie urinarie. La frequenza complessiva delle infezioni delle vie urinarie segnalate come eventi avversi e' risultata maggiore nei pazienti trattati con metformina che ricevevano empagliflozin 10 mg (8,8%) rispetto a empagliflozin 25 mg (6,6%) o placebo (7,8%). In modo simile al placebo, le infezioni delle vie urinarie osservate con empagliflozin sono state segnalate piu' frequentemente nei pazienti con una storia di infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti. L'intensita' (lieve, moderata, severa) delle infezioni delle vie urinarie e' risultata simile rispetto al placebo. Le infezioni delle vie urinarie come evento avverso sono state segnalate piu' frequentemente per empagliflozin 10 mg rispetto al placebo nei pazienti di sesso femminile, ma non per empagliflozin 25 mg. Le frequenze delle infezionidelle vie urinarie erano ridotte per i pazienti di sesso maschile e r isultavano bilanciate fra i gruppi di trattamento. Moniliasi della vagina, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali La moniliasi della vagina, la vulvovaginite, la balanite ed altre infezioni genitalisono state segnalate piu' frequentemente nei pazienti trattati con me tformina che ricevevano empagliflozin 10 mg (4,0%) ed empagliflozin 25mg (3,9%) rispetto al placebo (1,3%) e sono state segnalate piu' freq uentemente per empagliflozin rispetto al placebo nelle pazienti di sesso femminile. La differenza nella frequenza e' risultata meno evidentenei pazienti di sesso maschile. Le infezioni del tratto genitale sono state di intensita' lieve e moderata; non sono state segnalate infezi oni di intensita' severa. Minzione aumentata. Come atteso dal meccanismo d'azione, la minzione aumentata (inclusi i termini MedDRA pollachiuria, poliuria e nicturia) e' stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti in trattamento di base con metformina che ricevevano empagliflozin 10 mg (3,0%) ed empagliflozin 25 mg (2,9%), rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,4%) in aggiunta alla terapia di base con metformina. Nella maggior parte dei casi, la minzione aumentata e' statadi intensita' lieve o moderata. La frequenza segnalata della nicturia e' stata paragonabile per placebo ed empagliflozin (<1%). Deplezione di volume. La frequenza complessiva della deplezione di volume (inclusi i termini MedDRA pressione arteriosa ridotta (ambulatoriale), pressione arteriosa sistolica diminuita, disidratazione, ipotensione, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) nei pazienti in trattamento di base con metformina che ricevevano empagliflozin e' risultata scarsa: 0,6% per empagliflozin 10 mg, 0,3% per empagliflozin 25 mg e 0,1% quando il placebo era aggiunto alla terapia di base con metformina. L'effetto di empagliflozin sull'escrezione urinaria del glucosio e' associato alla diuresi osmotica, che puo' influenzare lo stato di idratazione dei pazienti di eta' pari o superiore ai 75 anni. Nei pazienti di eta' >=75 anni sono stati segnalati eventi di deplezione di volume in unsingolo paziente trattato con empagliflozin 25 mg in aggiunta alla te rapia con metformina. Creatinina ematica aumentata/velocita' di filtrazione glomerulare diminuita.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non vi sono dati relativi all'uso del medicinale o di empagliflozin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali mostrano cheempagliflozin attraversa la placenta nelle ultime settimane di gestaz ione in quantita' molto limitata, ma non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulle prime fasi di sviluppo embrionale. Tuttavia, glistudi su animali hanno mostrato effetti avversi sullo sviluppo postna tale. Dati limitati suggeriscono che l'uso di metformina in donne in gravidanza non e' associato a un rischio aumentato di malformazioni congenite. Gli studi condotti sugli animali con empagliflozin associato ametformina o con metformina in monoterapia hanno mostrato una tossici ta' riproduttiva a dosi elevate di sola metformina. Quando la pazientepianifica una gravidanza, e durante la gravidanza, si raccomanda di n on trattare il diabete con questo medicinale, ma di utilizzare l'insulina per mantenere i livelli di glucosio nel sangue piu' vicini possibile alla norma, per ridurre il rischio di malformazioni del feto associate a livelli anomali di glucosio nel sangue. Allattamento. Metforminae' escreta nel latte materno. Non e' stato mostrato alcun effetto su neonati/lattanti allattati da donne trattate. Non sono disponibili dati sull'escrezione di empagliflozin nel latte materno umano. Dati disponibili su animali hanno mostrato l'escrezione di empagliflozin e metformina nel latte. Un rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso. Questo medicinale non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Fertilita' Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale o di empagliflozin sulla fertilita' umana. Gli studi condotti sugli animali con empagliflozin e metformina non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilita'.