TENOFOVIR DISOPROXIL DOC*30CPR

TENOFOVIR DISOPROXIL DOC GENERICI 245 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antivirali per uso sistemico; nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcrittasi inversa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir disoproxil (come succinato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 105 mg di lattosio e 5,2 mg di sodio. Per l'elenco completo deglieccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio, cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato (Mais), croscarmellosa sodica, magnesio stearato(E470b). Film di rivestimento: lacca alluminio indaco carminio (E132) , biossido di titanio (E171), polivinil, alcol (E1203), macrogol 4000 (E1521), talco (E553b).

ECCIPIENTI

Infezione da HIV-1. TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici 245 mg compresserivestite con film e' indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti infetti da HIV-1. Negli adulti, la dimostrazione dei benefici di tenofovir nell'infezione da HIV-1 e' fondata sui risultati di uno studio in pazienti non pretrattati, che ha incluso pazienti con un'alta carica virale (> 100.000 copie/ml) e studi in cui tenofovir e' stato aggiunto alla terapia di base ottimizzata (principalmente triplice terapia) in pazienti precedentemente trattati con medicinali antiretrovirali che avevano dimostrato insufficiente risposta virologica precoce (< 10.000 copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva < 5.000 copie/ml). TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici 245 mg compresse rivestite con film e' anche indicato in adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni, infetti da HIV-1, resistentiagli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici. La scelta di utilizzare TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici pertrattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di tratt amento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse. Infezione da epatite B. TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici 245 mg compresse rivestitecon film e' indicato per il trattamento dell'epatite B cronica in adu lti con: malattia epatica compensata, con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica d'infiammazione attiva e/o di fibrosi (vedere paragrafo 5.1); evidenza di virus dell'epatite B resistente alla lamivudina (vedere paragrafi 4.8 e 5.1); malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). TENOFOVIR DISOPROXIL DOCGenerici 245 mg compresse rivestite con film e' indicato per il tratt amento dell'epatite B cronica in adolescenti di eta' compresa tra 12 e< 18 anni con: malattia epatica compensata ed evidenza di malattia im munitaria attiva, ovvero con replicazione virale attiva, livelli sierici persistentemente elevati di ALT, oppure evidenza istologica d'infiammazione attiva da moderata a grave e/o di fibrosi. Per quanto concerne la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV e/o nel trattamento dell'epatite B cronica. Posologia HIV-1 ed epatite B cronica. Adulti e adolescenti di eta' compresa tra 12 e < 18 anni con peso >= 35 kg: la dose raccomandata di TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici per il trattamento dell'infezione da HIV o per il trattamento dell'epatite B cronica e' di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo. Altre formulazioni disponibili dovrebbero essere valutate per il trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica negli adulti o negli adolescenti per i quali una forma farmaceutica solida non e' appropriata. La decisione di trattare i pazienti pediatrici (adolescenti) deve essere basata su un'attenta considerazione delle necessita' del singolopaziente e fare riferimento alle linee guida vigenti relative al trat tamento dei pazienti pediatrici e ai dati istologici basali. Devono essere considerati attentamente i benefici della soppressione virologicaa lungo termine con una terapia prolungata rispetto ai rischi, tra cu i la comparsa di un virus dell'epatite B resistente e le incertezze relative all'impatto nel lungo periodo in termini di tossicita' ossea e renale (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima di trattare i pazienti pediatrici con malattia epatica compensata causata da epatite B cronica HBeAg positiva, e per almeno 12 mesi nel caso dei pazienti con malattia HBeAg negativa. Durata del trattamento nei pazienti adulti e adolescenti con epatite B cronica La durata ottimale del trattamento non e' nota. L'interruzione del trattamento puo' essere presa in considerazione nei seguenti casi: nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, iltrattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo confe rma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti- HBe in due campioni consecutivi di siero ad almeno 3-6 mesi didistanza) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di effic acia (vedere paragrafo 4.4). Dopo l'interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell'HBV DNA devono essere monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive. Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almenofino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di effic acia. L'interruzione del trattamento puo' essere presa in considerazione anche dopo il raggiungimento di una stabile soppressione virologica(per almeno 3 anni) purche', dopo l'interruzione del trattamento, i l ivelli sierici delle ALT e dell'HBV DNA siano monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarita' l'appropriatezza per il paziente della terapia applicata. Nei pazienti adulticon malattia epatica scompensata o cirrosi, l'interruzione del tratta mento non e' raccomandata. Popolazione pediatrica: si puo' verificare la disponibilita' di altre formulazioni adeguate al trattamento dell'infezione da HIV-1 e dell'epatite B cronica nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 2 e < 12 anni. Compresse di tenofovir disoproxil a dosaggio ridotto sono impiegate nel trattamento dell'infezione da HIV-1e dell'epatite B cronica nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 6 e < 12 anni (vedere paragrafo 5.1). Dato che TENOFOVIR DISOPROXIL D OC Generici e' disponibile solo in compresse rivestite con film da 245mg, esso non e' adatto per l'uso in pazienti pediatrici di eta' compr esa tra 2 e < 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini infetti da HIV-1 o con epatite B cronica sotto i 2 anni di eta' non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Dosedimenticata Se il paziente dimentica una dose di TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assum ere TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici al piu' presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimenticauna dose di TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici per oltre 12 ore ed e' quasi l'ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l'assunzione di TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici, non e' necessario che assuma un'altra dose. Popolazioni speciali AnzianiNon ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una d ose per pazienti di eta' superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale: Tenofovir e' eliminato per escrezione renale e l'esposizione a tenofovir aumenta in pazienti con disfunzioni renali. Adulti: i dati di sicurezza ed efficacia relativi a tenofovir disoproxil nei pazienti adulti con compromissione renale moderata e severa (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati e i dati di sicurezza a lungo termine non sono stati valutati nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min). Pertanto, nei pazienti adulti con problemi renali tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento sipossono considerare superiori ai rischi potenziali. Aggiustamenti del la dose sono raccomandati nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti in emodialisi. Compromissione renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/min): dati limitati di studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di 245 mg di tenofovir disoproxil nei pazienti con lievecompromissione renale. Compromissione renale moderata (clearance dell a creatinina tra 30 e 49 ml/min): laddove la somministrazione di dosi inferiori non sia possibile, possono essere adottati intervalli prolungati tra le somministrazioni delle compresse rivestite con film da 245mg. La somministrazione di 245 mg di tenofovir disoproxil ogni 48 ore puo' essere effettuata sulla base dei modelli elaborati da dati di fa rmacocinetica a dose singola in soggetti HIV negativi e in soggetti non infetti da HBV con diversi livelli di compromissione renale, inclusepatologie renali all'ultimo stadio che richiedono emodialisi, ma tale somministrazione non e' stata confermata da studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorate in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

In generale Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B ). HIV-1. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischiodi trasmissione sessuale, un rischio residuo non puo' essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accor do con le linee guida nazionali. Epatite B I pazienti devono essere avvisati che non e' stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio della trasmissione di HBV a terzi tramite contatto sessuale o la contaminazione con il sangue. E' necessario continuare a prendereopportune precauzioni. Co-somministrazione con altri medicinali. TENO FOVIR DISOPROXIL DOC Generici non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide.TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici non deve essere co-somministrato co n adefovir dipivoxil. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil edidanosina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi: quando tenofovir disoproxil e' stato sommi nistrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, cosi' come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento da assumere una volta al giorno, si sono osservate un'alta percentuale di fallimenti virologici e l'insorgenza precoce di resistenze. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta. Effetti a livello renale:Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l'impieg o di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d'insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata,ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzione renale: si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima d'iniziare la terapia con tenofovir disoproxil, mentre la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve esseremonitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi d i trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale e' necessario un controllo piu' frequente della funzione renale. Gestione della funzione renale: nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o clearance della creatinina diminuita a <50 ml/min in qualsiasi paziente adulto che assume tenofovir disoproxi l, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Va considerata anche la possibilita' d'interrompere la terapiacon tenofovir disoproxil nei pazienti adulti che presentano clearance della creatinina diminuita a < 50 ml/min o una diminuzione del fosfat o sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicita' a livello renale L'uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente e' in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l'uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzione renale. Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se tenofovir disoproxil viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazionea un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat e ' stato segnalato un rischio piu' elevato di compromissione renale. Inquesti pazienti e' richiesto un controllo accurato della funzione ren ale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali,la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione. La valutazio ne clinica di tenofovir disoproxil non e' stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, inclusoil trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organi ci umani 1 e 3 ( human organic anion transporter - hOAT) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprieta' nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell'eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica diquesti medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale incl uso il trasportatore delle proteine hOAT 1 e 3 o MRP 4 potrebbe esseremodificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei ca si in cui sia strettamente necessario, l'uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non e' raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale: la sicurezza renale con tenofovir disoproxil e' stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).Pazienti adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti in emodialisi: i dati di sicurezza ed efficacia relativi a t enofovir disoproxil nei pazienti con compromissione renale sono limitati. Pertanto, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali del trattamento si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti che necessitano di emodialisi l'impiego di tenofovir disoproxil non e' raccomandato. Se non sono disponibili trattamenti alternativi, l'intervallo tra le dosi deve essere adattato e la funzione renale strettamente monitorata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

INTERAZIONI

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, il potenziale d'interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir ed altri medicinali e' basso. Terapie concomitanti non raccomandate TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil. Didanosina: la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Medicinali escreti per via renale: dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (es. cidofovir)puo' incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altr i medicinali co-somministrati. L'uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofoviro interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Dato che tacrolimus puo' ave re effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil. Altre interazioni. Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali. Anti-infettivi. Antiretrovirali. Inibitori delle proteasi. Atazanavir/ritonavir (300 q.d./100 q.d.): non e' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'aumento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Lopinavir/ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.): non e' raccomandato l'aggiustamento della dose.L'aumento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avv ersi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Darunavir/ritonavir(300/100 b.i.d.): non e' raccomandato l'aggiustamento della dose. L'a umento dell'esposizione a tenofovir puo' potenziare gli eventi avversiassociati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere s trettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Nrti. Didanosina: non e' raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4). L'aumento dell'esposizione sistemica alla didanosina puo' aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite eacidosi lattica, talvolta fatali. La co- somministrazione di tenofovi r disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg e' stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule cd4, possibilmente dovuta ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg delladose di didanosina co- somministrata con tenofovir disoproxil e' stat a associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da hiv-1. Adefovir dipivoxil: tenofovir disoproxil non deve essere co- somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). Entecavir: non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil e' stato co-somministrato con entecavir. Agenti antivirali del virus dell'epatite c(hcv). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mgq.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)^1: l' aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co- somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir puo' aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non e' stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. Ritonavir ocobicistat). L'associazione deve essere usata con cautela con un moni toraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)^1: l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir puo' aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non e' stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxilquando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore f armacocinetico (ad es. Ritonavir o cobicistat). L'associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirine/tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245mg q.d.): non e' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumen tata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.): none' raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizio ne a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalita' renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.): l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir derivanti dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir puo' aumentare le reazioni avverse legateal tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza HIV-1 ed epatite B: nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale e' raccomandato nei pazienti che assumono TENOFOVIR DISOPROXIL DOC Generici (vedere paragrafo 4.4). HIV-1: sipuo' prevedere che circa un terzo dei pazienti sara' soggetto a reazi oni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati. Approssimativamente l'1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali. Epatite B : Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil puo' manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entita'. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa che si e' manifestata con maggior frequenza e' stata la nausea (5,4%). Esacerbazioni acute dell'epatite sono state riportate sia in pazienti in trattamento sia inpazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B (vedere para grafo 4.4). La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate di seguito. Studi clinici sull'HIV-1: la valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull'esperienza di due studi in cui653 pazienti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati tr attati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti non pretrattati sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245mg (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane. Studi clinici sull'epatite B: la valutazione delle reazioni avverse da dati di studi clinici si basa principalmente sull'esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco in 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo un declino iniziale di circa -4,9 ml/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) o -3,9 ml/min/1,73 m^2 (utilizzando l'equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet in renal disease, MDRD]) dopo le prime 4 settimane di trattamento, la velocita' di declino annuale post basale della funzione renale segnalata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil era pari a -1,41 ml/min per anno (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) e a -0,74 ml/min/1,73 m^2 per anno (utilizzando l'equazione MDRD). Pazienticon malattia epatica scompensata : Il profilo di sicurezza di tenofov ir disoproxil nei pazienti con malattia epatica scompensata e' stato valutato in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US- 174-0108) incui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofo vir disoproxil (n = 45) o emtricitabina piu' tenofovir disoproxil (n =45) o entecavir (n = 22). Nel braccio di trattamento con tenofovir di soproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si e' verificato un incremento confermato della creatinina sierica >= 0,5 mg/dl o un valore confermatodi fosfato sierico < 2 mg/dl nelle 48 settimane; non vi sono state di fferenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane,il 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del grupp o emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) del gruppo entecavir ha manifestato fallimento della tollerabilita'. Il tredici per cento (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir ha presentato un incremento confermato di creatinina sierica >= 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl. Allasettimana 168, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso e' stata del 13% (6/45) nel gr uppo tenofovir disoproxil, dell'11% (5/45) nel gruppo emtricitabina piu' tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare e' stata del 18% (8/45) nel gruppotenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina piu' ten ofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir. I soggetti conun punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: in uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS- US-174-0121), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil(n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 sett imane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil. Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divisesecondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All' interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Le frequenze sono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100) o raro (>= 1/10.000, < 1/1.000). Sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipofosfatemia^1; non comune: ipokaliemia^1; raro: acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiro; comune: cefalea. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito, nausea; comune: dolore addominale, distensione addominale, flatulenza; non comune: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: aumento delle transaminasi; raro: steatosi epatica, epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; raro: angioedema.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicita' fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil. Gli studi suglianimali non mostrano una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5. 3). L'uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza puo' essere considerato, se necessario. In letteratura, e' stato dimostrato che l'esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri viene somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all'immunogloblina contro l'epatite B e al vaccino anti-epatite B ai neonati. In tre studi clinici controllati, a 327 donne in gravidanza con infezione da HBV cronica e' stato somministrato tenofovir disoproxil (245 mg) una volta al giorno dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2 mesi dopo il parto; le donne e i neonati sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il parto. Non sono emersi segnali di rischi per la sicurezza da questi dati. Allattamento: generalmente, se il neonato viene gestito adeguatamente per la prevenzione dell'epatite B alla nascita, una madre con epatite B puo' allattare il proprio neonato. Tenofovir e' escreto nel latte materno a livelli molto bassi e l'esposizione dei neonati attraverso il latte materno e' considerata trascurabile. Sebbene i dati alungo termine siano limitati, non sono state riportate reazioni avver se nei neonati allattati al seno e le madri infette da HBV trattate con tenofovir disoproxil possono allattare. Come regola generale, si raccomanda che le madri infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato. Fertilita': i daticlinici relativi all'effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilita' sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi d i tenofovir disoproxil sulla fertilita'.