XARELTO*42CPR RIV 15MG

XARELTO 15 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse).

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di rivaroxaban. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 24,13 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, ipromellosa (2910), sodio laurilsolfato, magnesio stearato. Pellicola di rivestimento: macrogol (3350), ipromellosa (2910), titanio diossido (E 171), ferro ossido rosso (E 172).

ECCIPIENTI

Adulti. Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o piu' fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, eta' >= 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell'adulto. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti EP emodinamicamente instabili.) Popolazione pediatrica. Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei bambini e negli adolescenti di eta' inferiore a 18 anni e peso compreso tra 30 kg e 50 kg dopoalmeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative in atto. Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativodi sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastr ica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale. Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso pesomolecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento diterapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in eff icienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5). Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Posologia. Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti: la dose raccomandata e' 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata. La terapia con Xarelto deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica superi il rischio emorragico(vedere paragrafo 4.4). In caso di dimenticanza di una dose, il pazie nte deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno successivo con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti: la dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell'EP e' 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi)deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provoca ta da fattori di rischio transitori maggiori (p.e. recente intervento chirurgico maggiore o trauma). Una terapia di durata maggiore va presain considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlat a a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata (primitiva), o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante. Quando e' indicata una profilassi delle recidive di TVP ed EP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP oEP), la dose raccomandata e' di 10 mg una volta al giorno. Nei pazien ti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbidita' complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivantein corso di profilassi di lunga durata con Xarelto 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Xarelto di 20 mg una volta al giorno. La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un'attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4). Trattamento e prevenzione della tvp e della ep recidivante. Giorno 1-21: somministrare 15 mg due volte al giorno per una dose giornaliera totale di 30 mg. Giorno 22 e successivi: somministrare 20 mg una volta al giorno per una dose giornaliera totale di 20 mg. Prevenzione della tvp e della ep recidivante. Dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per tvp o ep: somministrare 10 mg una volta al giorno per una dose giornaliera totale di 10 mg o somministrare 20 mg una volta al giorno per una dose giornaliera totale di 20 mg. Per agevolare il cambio dose da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, e' disponibile una confezione di Xarelto per l'inizio del trattamento nelle prime 4 settimane per il trattamento della TVP/EP. In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1 -21), il paziente deve assumere Xarelto immediatamente, per garantire l'assunzione giornaliera di 30 mg di Xarelto. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giornosuccessivo, il paziente deve proseguire con l'assunzione abituale rac comandata di 15 mg due volte al giorno. In caso di dimenticanza di unadose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paz iente deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno successivo con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. Trattamento del TEV e prevezione delle recidive di TEV in bambini e adolescenti Il trattamento con Xarelto di bambini e adolescenti di eta' inferiore a 18 anni deve essere iniziato dopo almeno5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere p aragrafo 5.1). La dose per i bambini e gli adolescenti e' calcolata inbase al peso corporeo. Peso corporeo da 30 a 50 kg: e' raccomandata u na dose di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa e' la dosemassima giornaliera. Peso corporeo pari o superiore a 50 kg: e' racco mandata una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa e' la dose massima giornaliera. Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Xarelto granuli per sospensione orale. Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente. Questo al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica. Gli aggiustamenti della dose devono essere fatti solo in base ai cambiamenti del peso corporeo. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi nei bambini e negli adolescenti. Quando clinicamente necessario, il trattamento puo' essere esteso fino a un massimo di 12 mesi. Non ci sono dati disponibili a supporto di una riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento. Se si dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere presa non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo se nello stesso giorno. Se cio' non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva come prescritto. Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dimenticanza della dose. Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto. Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica: il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l'International Normalised Ratio (INR) e' <= 3,0. Trattamento della TVP, dell'EP e prevenzione delle recidive negli adulti e trattamento del TEV e prevenzione delle recidive nei pazienti pediatrici: il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziataquando l'INR e' <= 2,5. Nei pazienti che passano dagli AVK a Xarelto, dopo l'assunzione di Xarelto i valori dell'INR saranno falsamente ele vati. L'INR non e' indicato per misurare l'attivita' anticoagulante diXarelto e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5). P assaggio da Xarelto agli antagonisti della vitamina K (AVK): durante la transizione da Xarelto agli AVK esiste la possibilita' di un effettoanticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro antico agulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Xarelto puo' contribuire a innalzare l'INR. Nei pazienti che passano da Xarelto agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l'INR sia >= 2,0.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente interapia anticoagulante per l'intera durata del trattamento. Rischio e morragico: come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni disanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni d i aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Xarelto dev'essere sospesa in caso di grave emorragia (vedere paragrafo 4.9). Neglistudi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguin amenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni piu' abbondanti) e l'anemia sono stati segnalati piu' frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Percio', oltread un'adeguata sorveglianza clinica, puo' essere importante, seritenu to opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occultie quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamentie videnti. Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico. Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell'esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa puo' essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell'esposizione a rivaroxaban puo' essere d'aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d'emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Popolazione pediatrica: nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un'infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban. Compromissione renale: nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo puo' aumentare il rischio emorragico. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29mL/min. Non e' raccomandato l'uso in pazienti con clearance della cre atinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Xarelto dev'essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione renale che stanno assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5). Xarelto non e' raccomandatoin bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave ( tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m^2) in quanto non ci sono dati clinici disponibili. Interazioni con altri medicinali: l'uso di Xarelto e' sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitantecon antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itrac onazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): cio' puo' essere causa di un aumento del rischio emorragico. Non ci sono dati clinici disponibili in bambini che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP 3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.5). Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull'emostasi, comei medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l'acido acetilsa licilico e gli antiaggreganti piastrinicio gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell'apparato gastrointestinale puo' esserepreso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere pa ragrafo 4.5). Altri fattori di rischio emorragico Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non e' raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti ipertensione arteriosa grave non controllata; altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che puo' potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo); retinopatia vascolare; bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare. Pazienti con cancro: pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a piu' alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genitourinario sono stati associati con un aumento del rischio di sanguinamento. In pazienti con neoplasie maligne, ad alto rischio di sanguinamento, l'uso di rivaroxaban e' controindicato (vedere il paragrafo 4.3). Pazienti con protesi valvolari: Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aorticatranscatetere (TAVR). La sicurezza e l'efficacia di Xarelto non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un'azione anticoagulante adeguata da parte di Xarelto in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Xarelto non e' consigliato in questi pazienti. Pazienti con sindrome antifosfolipidica: gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali e' diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggioreincidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con a ntagonisti della vitamina K.

INTERAZIONI

L'entita' delle interazioni nella popolazione pediatrica non e' nota. Per la popolazione pediatrica e' necessario tenere conto dei dati sulle interazioni citati sotto che sono stati ottenuti negli adulti e delle avvertenze riportate al paragrafo 4.4. Inibitori del CYP3A4 e della P-gp: la somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: cio' puo' essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l'uso di Xareltoe' sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sist emica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, ilCYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di riv aroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell'AUCmedia di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C max. L'interaz ione con la claritromicina non e' clinicamente rilevante nella maggiorparte dei pazienti, ma puo' essere potenzialmente significativa nei p azienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4). L'eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumentodi 1,3 volte dell'AUC media e della C max media di rivaroxaban. L'int erazione con l'eritromicina non e' clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma puo' essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lievel'eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggett i con compromissione renale moderata, l'eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L'effetto dell'eritromicina e' additivo a quello dell'insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno),considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 vol te l'AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C max media. L'interazione con il fluconazolo non e' clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma puo' essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedereparagrafo 4.4). A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata. Anticoagulanti: dopo somministrazione congiunta dienoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) e ' stato osservato un effetto additivo sull'attivita' anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L'enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). FANS / antiaggreganti piastrinici Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di dinaproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica piu' pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico. Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti e' statoosservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o delrecettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati congi untamente con FANS (compreso l'acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perche' questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4). SSRI/SNRI: come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti possono essere maggiormente a rischio disanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa de l riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cuisono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clin ico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente piu' elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento. Warfarin: la transizione dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) piu' che additivo (possono essere osservati valori singoli diINR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell'attivita' del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di ri varoxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzatii test per l'attivita' anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perche' non s ono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell'attivita' delfattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l'effetto di rivaroxab an. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si puo' usare l'INR in corrispondenza della concentrazione minima (C valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l'assunzione precedente di rivaroxaban) perche', in quel momento, tale test e' influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban. Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di rivaroxaban e delpotente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell'AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzion e dei suoi effetti farmacodinamici.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza. La sicurezza di rivaroxaban e' statadeterminata in tredici studi pivotal di fase III. Complessivamente so no stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III. I sanguinamenti segnalati piu' comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%). Elenco delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse osservate con Xarelto in pazienti adulti e pediatrici sono riportate diseguito, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per fre quenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>= 1/10) comune (>= 1/100, < 1/10) non comune (>= 1/1.000, < 1/100) raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l'uso successivo all'immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici. Patologie delsistema emolinfopoietico. Comune: anemia (incl. I rispettivi parametr i di laboratorio); non comune: piastrinosi (incl. Conta delle piastrine aumentata)^A, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Noncomune: reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico; molto raro: reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, cefalea; non comune: emorragia cerebrale e intracranica, sincope. Patologie dell'occhio. Comune: emorragia dell'occhio (incl. Emorragia della congiuntiva). Patologie cardiache. Non comune: tachicardia. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, ematoma. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epistassi, emottisi. Patologie gastrointestinali. Comune: sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. Emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stipsi^A, diarrea, vomito^A; non comune: bocca secca. Patologie epatobiliari. Comune: transaminasi aumentata; non comune: compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata^A, ggt aumentata^A; raro: itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporaneo aumento della alt), colestasi, epatite(incluso traumatismo epatocellulare). Patologie della cute e del tess uto sottocutaneo. Comune: prurito (incl. Casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea; non comune: orticaria; molto raro: sindrome di stevens- johnson/necrolisi epidermica tossica, sindrome dress. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore a un arto^A; non comune: emartrosi; raro: emorragia muscolare; non nota: sindromecompartimentale secondaria a sanguinamento. Patologie renali e urinar ie. Comune: emorragia del tratto urogenitale (incl. Ematuria e menorragia^B), compromissione renale (incl. Creatininemia aumentata, urea ematica aumentata); non nota: insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a sanguinamento tale da causare ipoperfusione. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: febbre^A, edema periferico, riduzione delle forze e dell'energia (incl. Stanchezza e astenia); non comune: sensazione di star poco bene (incl. Malessere); raro: edema localizzato^a. Esami diagnostici. Non comune: ldh aumentata^a, lipasi aumentata^A, amilasi aumentata^A. Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura. Comune: emorragia postprocedurale (incl. Anemia postoperatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della ferita^a; raro: pseudoaneurisma vascolare^C. ^A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio ^B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni ^C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi e' stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. L'incidenza delle reazioni avverse non e' aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco in seguito all'analisi di questi studi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di Xarelto puo' essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravita' (compreso l'esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell'entita' dell'emorragia e/o dell'anemia (vedere paragrafo 4.9 Gestione delle emorragie"). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomalio mestruazioni piu' abbondanti) e l'anemia sono stati segnalati piu' frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Percio', oltre ad un'adeguata sorveglianza clinica, puo' essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occultie quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Il rischio emorragico puo' essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull'emostasi (vedere paragrafo 4.4 "Rischio emorragico"). Le mestruazioni possono essere di intensita' e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell'anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l'eventualita' di un'emorragia. Popolazione pediatrica. Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive di TEV: la valutazione della sicurezza in bambini e adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti indue studi di fase II e uno di fase III in aperto, controllati con con fronto attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di eta'.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: la sicurezza e l'efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostratouna tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per la potenziale tossicita' riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l'evidenz a che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto e' controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in eta' fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban. Allattamento: la sicurezza e l'efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban e' escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia. Fertilita': non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilita' in uomini e donne. In uno studio di fertilita' maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3). "