ZARZIO*1SIR 30MU 0,5ML

ZARZIO 30 MU/0,5 ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Fattori stimolanti le colonie.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni ml di soluzione contiene 60 milioni di unita' (MU) [equivalenti a600 mcg (mcg)] di filgrastim.

ECCIPIENTI

Acido glutammico, sorbitolo (E420), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata dellaneutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita d a trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata. La sicurezza e l'efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC ). Nei bambini e negli adulti con grave neutropenia congenita, ciclicao idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC):5 0,5 x 10^9 /l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine del filgrastim e' indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlatialle infezioni. Trattamento della neutropenia persistente (ANC:5 1,0 x 10^9 /l) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni terapeutiche siano inadeguate.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA

Chemioterapia citotossica standard: la dose raccomandata e' di 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die). La prima dose non deve essere somministrata prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. La somministrazione giornaliera deve proseguire fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad unlivello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfo mi e leucemie linfoidi, la durata del trattamento richiesta per soddisfare tali criteri puo' raggiungere 14 giorni. Dopo il trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata deltrattamento puo' essere considerevolmente piu' lunga (fino a 38 giorn i) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzata. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1-2 giorni dopo l'inizio della terapia. Tuttavia, per ottenereuna risposta terapeutica prolungata, il trattamento deve proseguire f ino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e laconta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Si sconsi glia l'interruzione prematura della terapia prima del raggiungimento dell'atteso nadir dei neutrofili. Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo: la dose iniziale raccomandata e' di 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die). La prima dose deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall'infusione di midollo osseo. Aggiustamenti posologici: una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera deve essere titolata in base alla risposta dei neutrofili. Mobilizzazione delle PBPC. Pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto di PBPC autologhe: la dose raccomandata per la mobilizzazione delle PBPC, in monoterapia, e' di 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die) per 5-7 giorni consecutivi. Programmazione delle leucaferesi:spesso sono sufficienti 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione deve essere proseguita fino all'ultima leucaferesi. La dose raccomandata per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva e' di 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die), da somministrarsi giornalmente dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l'ANC aumenta da < 0,5 x10^9 /l a > 5,0 x 10^9 /l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapi a estensiva, un'unica leucaferesi e' spesso sufficiente. In altri casisono raccomandate ulteriori leucaferesi. Donatori sani prima del trap ianto di PBPC allogeniche: per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche, deve essere somministrato a dosi di 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die) per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 10^6 cellule CD34^+ /kgdi peso corporeo del ricevente. Neutropenia cronica grave. Neutropeni a congenita: la dose iniziale raccomandata e' di 1,2 MU/kg/die (12 mcg/kg/die) in dose singola o in dosi frazionate. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata e' di 0,5 MU/kg/die (5 mcg/kg/die) in dose singola o in dosi frazionate. Aggiustamenti posologici: somministrare giornalmente fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 10^9 /l. Dopo 1-2 settimane di terapia, la dose iniziale puo' essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente, la dose puo' essere modificata individualmente ogni 1-2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 10^9 /le 10 x 10^9 /l. Nei pazienti con infezioni gravi puo' essere preso in considerazione uno schema piu' rapido di incremento progressivo della dose. Infezione da HIV. Reversione della neutropenia: la dose inizial e raccomandata e' di 0,1 MU/kg/die (1 mcg/kg/die) somministrati giornalmente, con titolazione fino a un massimo di 0,4 MU/kg/die (4 mcg/kg/die) fino a quando non sia stata raggiunta e possa essere mantenuta unaconta dei neutrofili. In un piccolo numero di pazienti sono state nec essarie dosi fino a 1,0 MU/kg/die (10 mcg/kg/die) per ottenere la reversione della neutropenia. Mantenimento di una conta dei neutrofili normale: quando si e' ottenuta la reversione della neutropenia, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si consiglia un aggiustamento posologico iniziale consomministrazione a giorni alterni di 30 MU/die (300 mcg/die). Negli s tudi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU/die (300 mcg/die) da 1-7 giorni alla settimana per mantenere l'ANC > 2,0 x 10^9 /l, con unafrequenza mediana di somministrazione di 3 giorni alla settimana. Paz ienti con insufficienza renale/epatica: gli studi condotti nei pazienti con grave insufficienza renale o epatica dimostrano che il suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico e' simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non e' necessario alcun aggiustamento posologico. Pazienti pediatrici con NCG e patologie maligne: negli studiclinici, il 65% dei pazienti trattati a causa di una NCG e' stato di eta' inferiore a 18 anni. Pazienti anziani: negli studi clinici condotti e' stato incluso solo un piccolo numero di pazienti anziani. Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti.Modo di somministrazione. Chemioterapia citotossica standard: puo' es sere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o, in alternativa, tramite infusione endovenosa quotidiana di 30 minuti. Nella maggior parte dei casi e' preferibile la via sottocutanea. Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo: somministrare in infusione endovenosa breve di 30 minuti, oppure in infusione sottocutanea o endovenosa continua di 24 ore, in entrambi i casi dopo diluizione in 20 ml di soluzione di glucosio 50 mg/ml. Mobilizzazione delle PBPC: iniezione sottocutanea. Per la mobilizzazione delle PBPC nei pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto di PBPC autologhe, la dose raccomandata di filgrastim puo' essere somministrata anche tramite infusione sottocutanea continua di 24 ore. Per le infusioni, il filgrastim deve essere diluito in 20 ml di soluzione di glucosio 50 mg/ml. NCG/infezione da HIV: iniezione sottocutanea.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Tenere la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dallaluce. Entro il suo periodo di validita' e per l'impiego ambulatoriale , il paziente puo' rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarloa temperature ambiente (non al di sopra di 25 gradi C) per una sola v olta e fino a 72 ore. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere piu' messo in frigorifero e va eliminato.

AVVERTENZE

Il filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il regime posologico standard. Non deveessere somministrato ai pazienti affetti da neutropenia congenita gra ve con anomalie citogenetiche. Chemioterapia citotossica standard. Proliferazione di cellule maligne: e' stato mostrato che il G-CSF puo' favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta. A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria il filgrastim deve essere somministrato concautela. Leucocitosi: in meno del 5% dei pazienti trattati a dosi sup eriori a 3 mcg/kg/die e' stata osservata una conta leucocitaria >= a 100 x 10^9 /l. In considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi grave, durante la terapia devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi: deve essere prestata particolare attenzione, perche' una risposta tumorale piu' favorevole non e' stata dimostrata e perche' la somministrazione ad alte dosi puo' aumentare gli effetti tossici. Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. E' stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravita' e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa. Altre precauzioni speciali: non e' stato studiato l'effetto nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, il filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l'ospite (GvHD) e decessi. Mobilizzazione delle PBPC. Esposizione pregressa ad agenti citotossici: nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva, seguita dalla somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, e' possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule o che l'accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata. Valutazione della raccolta di cellule progenitrici: nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34^+ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata. Donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche: la mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l'obiettivo di un trapianto dicellule staminali allogeniche. La sicurezza e l'efficacia non sono st ate valutate in donatori sani di eta' < 16 anni o > 60 anni. I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici. Dopo l'uso del G-CSF in donatori sani sono state osservate modificazioni citogeniche transitorie. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua unasistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule stam inali per almeno 10 anni, per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine. In seguito a somministrazione di G-CSF, nei donatori sani e nei pazienti e' stata comunemente osservata una splenomegalia generalmente asintomatica e, in casi molto rari, la rottura della milza. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto esito letale. Riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim: le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo. NCG. Emocromo: la conta piastrinica deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia. L'interruzione intermittente del trattamento ola riduzione della dose devono essere prese in considerazione nei paz ienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine < 100.000/mm^3 per un periodo prolungato. Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell'emocromo. Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica: particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCGe altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Altre precauzioni speciali: le cause di neutrope nia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse. La splenomegalia e' un effetto diretto del trattamento. In un numero esiguo di pazienti si e' verificata ematuria/proteinuria. L'esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevaretali eventi. La sicurezza e l'efficacia nei neonati e nei pazienti co n neutropenia autoimmune non sono state dimostrate. Infezione da HIV. Emocromo: l'ANC deve essere controllata frequentemente, in particolaredurante le prime settimane della terapia. Rischi associati ad alte do si di medicinali mielosoppressivi: il trattamento non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a terapia mielosoppressiva. Infezioni e neoplasie maligne causa di mielosoppressione: una neutropenia puo' essere dovuta all'infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex , o a neoplasie maligne, come i linfomi. Altre precauzioni speciali: in seguito a somministrazione di G-CSF sono state descritte rare reazioni avverse a carico deipolmoni, in particolare polmonite interstiziale. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiol ogici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalita' polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio dell'adulto. Nei pazienti con anemia a cellule falciformi trattati sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nella valutazione dell'utilizzo del filgrastim. L'aumento dell'attivita' emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita e' stato associato a transitori referti positivi nelle immagini dell'osso. Contiene sorbitolo.

INTERAZIONI

La sicurezza e l'efficacia del filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state dimostrate in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l'uso del filgrastim non e' consigliato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropeniapuo' peggiorare. Le possibili interazioni con altri fattori di cresci ta emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell'ambito di studi clinici. Poiche' il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, e' probabile che potenzi l'effetto del filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi e' evidenza che sia nociva.

EFFETTI INDESIDERATI

La reazione avversa piu' comune dovuta al filgrastim e' il dolore muscoloscheletrico da lieve a moderato: normalmente controllabile con gli analgesici convenzionali. >>Reazioni avverse osservate negli studi clinici in pazienti oncologici. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro < 1/10000: reazioni di tipo allergico, comprendenti anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione. Patologie vascolari. Non comune da >1/1000 a < 1/100: ipotensione (transitoria); raro da > 1/10000 a < 1/1000: patologie vascolari comprendenti la malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi. Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: edema polmonare, polmonite interstiziale, infiltrati polmonari. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: sindrome di Sweet, vasculite cu tanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune > 1/10: dolore muscoloscheletrico (lieve o moderato);comune da > 1/100 a < 1/10: dolore muscoloscheletrico (grave); molto raro: esacerbazione dell'artrite reumatoide. Patologie renali e urinarie. Molto raro: disturbi della minzione. Esami diagnostici. Molto comune: aumento di fosfatasi alcalina, lattato-deidrogenasi (LDH), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e acido urico nel sangue. >>Reazioni avverse osservate in donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle PBPC. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: grave reazione allergica, anafilassi, angioedema, orticaria, eruzione cutanea Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: leucocitosi, trombocitopenia; comune: splenomegalia; non comune: patologie della milza; molto raro: rottura di milza. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: emottisi, emorragia polmonare, infiltrati polmonari, dispnea, ipossia. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune : dolore muscoloscheletrico (da lieve a moderato, transitorio); non comune: artrite reumatoide ed esacerbazione dei sintomi artritici. Esamidiagnostici. Comune: aumento di fosfatasi alcalina e LDH nel sangue; non comune: aumento dell'aspartato-aminotransferasi (AST) e dell'acidourico nel sangue. >>Reazioni avverse osservate in pazienti NCG. Patol ogie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia, splenomegalia; comune: trombocitopenia; non comune: patologie della milza. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: epistassi. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea. Patologie epatobiliari. Comune: epatomegalia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: vasculite cutanea, alopecia, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore muscoloscheletrico generale, dolore osseo; comune: osteoporosi, artralgia. Patologie renali e urinarie. Non comune: ematuria, proteinuria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: dolore nella sede di iniezione. Esami diagnostici. Molto comune: aumento di fosfatasi alcalina, LDH e acido urico nel sangue, riduzione della glicemia. >>Reazioni avverse osservate in pazienti HIV. Patologie del sistemaemolinfopoietico. Comune: patologie della milza, splenomegalia. Patol ogie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore muscoloscheletrico (da lieve a moderato). Gli effetti indesiderati osservati con uguale frequenza nei pazienti trattati con filgrastim/chemioterapia e placebo/chemioterapia sono stati i seguenti: nausea e vomito, alopecia, diarrea, affaticamento, anoressia, mucosite,cefalea, tosse, eruzione cutanea, dolore toracico, debolezza generale , mal di gola, stitichezza e dolore non specificato. Nei pazienti trattati con filgrastim sono state osservate reazioni allergiche durante il trattamento iniziale o successivo. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica al filgrastim, il trattamento deve essere definitivamente interrotto. Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l'ospite (GvHD) e decessi. Nei pazienti trattati conalte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo o sseo sono stati osservati disturbi vascolari. In alcuni casi sono state descritte reazioni avverse polmonari con insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), che possono essere fatali. Nell'esperienza post-marketing , molto raramente sono stati segnalati eventi avversi polmonari. Sono stati descritti casi occasionali di sindrome di Sweet nei pazienti oncologici. Nei pazienti con anemia a cellule falciformi sono stati descritti casi isolati di crisifalciformi. Casi di psudo-gotta sono stati riportati in pazienti onco logici trattati con filgrastim. In tutti i casi descritti nei pazientiHIV, la splenomegalia e' stata lieve o moderata all'esame fisico e il decorso clinico e' stato benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi d i ipersplenismo e nessun paziente e' stato sottoposto a splenectomia.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del filgrastim in donne ingravidanza. In letteratura sono descritti casi nei quali e' stata dim ostrata la diffusione placentare del filgrastim in donne in gravidanza. In gravidanza, i possibili rischi per il feto legati all'uso del filgrastim devono essere valutati in rapporto al beneficio terapeutico atteso. Non e' noto se il filgrastim venga escreto nel latte materno umano; pertanto, il suo uso e' sconsigliato durante l'allattamento.