ZESTAN*30CPR 10+40MG

ZESTAN COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 80 mg di simvastatina.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa, microcristallina, acido ascorbico, acido citricoanidro, butilidrossianisolo, propile gallato, magnesio stearato. Misc ela colorante: lattosio monoidrato, ferro ossido giallo(E172), ferro ossido rosso(E172), ferro ossido nero (E172).

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari. Il medicinale e' indicato per la riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia coronarica (CHD) ed una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), sia precedentemente trattata con una statina o meno. Ipercolesterolemia. Il medicinale e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non adeguatamente controllati conuna statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetim ibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote). Il medicinale e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL])

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza e allattamento. Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo. In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi del medicinale > 10/40 mg.

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia. Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con il medicinale. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico del farmaco va da10 mg/10mg/die a 10mg/80mg/die alla sera. Nei casi clinici dove il do saggio ottimale di ezetimibe/simvastatina non si riesce ad ottenere con il medicinale, possono essere utilizzati altri dosaggi e forme farmaceutiche di ezetimibe/simvastatina disponibili in commercio. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10mg/40 mg/die somministrati alla sera insingola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazient i con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. All'inizio del trattamento o quando viene modificatala dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose del medicinale deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi del farmaco ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Il medicinale puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con Malattia coronarica e storia di SCA. In uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era di 10/40 mg alla sera, una volta al giorno. La dose di 10/80-mg e' raccomandata solamente quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali. Ipercolesterolemia familiare omozigote. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di 10 mg/40 mg/die del farmaco alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandato soltanto quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali. Il medicinale puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es.LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Neipazienti che assumono lomitapide in concomitanza con il farmaco, la d ose del medicinale non deve superare 10 mg/40 mg/die. Somministrazioneconcomitante con altri medicinali. La somministrazione del medicinale deve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodar one, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir or grazoprevir in concomitanza al farmaco, la dose del medicinale non deve superare 10 mg/20 mg/die. In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza al farmaco, la dose del medicinale non deve superare 10 mg/20 mg/die. Anziani. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica. L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' di 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10mg/40 mg/die. Bambini <10 anni: il medicinale non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia. L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Pazienti con compromissione epatica. Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con il medicinale non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). Pazienti con danno renale. Nessuna modificazione della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata del farmaco e' 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera. Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione. Il medicinale va somministrato per via orale. Il farmaco puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura non superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi. Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Il medicinale contienesimvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA redu ttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiorealla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasinel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il risch io di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina.In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamentedello 1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazien ti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con il medicinale da 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg del farmaco deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischiodi complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettiv i del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con il medicinale da 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa del farmaco o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. In uno studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti conmalattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta SCA son o stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6.0 anni, l'incidenza della miopatia e' stata dello 0.2% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive CK >=5 e <10 volte il limite normale superiore. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0.1% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definite come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore ULN con evidenza di danno renale, >=5 volte il limite normale superiore ULN e <10 volte il limite normale superiore ULN in due osservazioni consecutive con evidenza di danno renale o valori di CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620), l'incidenza di miopatia e' stata 0.2% per ezetimibe simvastatina e 0.1% per il placebo. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fossequella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive il medicinal e a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridottafunzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentar e l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ades.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521 T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio- rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui siriscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa sviluppar si miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi. I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite normale superiore), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un' interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti. Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante del medicinale con i fibrati non e' raccomandata. Interazioni farmacocinetiche. Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti di seguito. Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv-proteasi (per es.nelfinavir), boceprivir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazol, gemfibrozil: controindicato con il medicinale. Altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con il medicinale. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con il farmaco. Lomitapide: pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, non si deve superare 10 mg/40 mg al giorno del medicinale. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir, niacina (>= 1 g/die): nonsuperare 10 mg /20 mg al giorno del medicinale. Succo di pompelmo: ev itare il succo di pompelmo quando si assume il farmaco. Effetti di altri medicinali su questo farmaco. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministraticome NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso conten uto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%),di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastat ina acida. Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: lasomministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area me dia sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) approssimativamente del 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta diezetimibe simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da qu esta interazione. Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg diezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2 ,3 -7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattatacon ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente co n trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un' esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola algiorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un au mento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante del medicinale e ciclosporina e' controindicata. Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal puntodi vista clinico, la somministrazione concomitante del medicinale con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata . Simvastatina. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV- proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell'esposizione della simvastatina acida (il metabolitaattivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione della simvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIVproteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile,la terapia con il medicinaledeve essere sospesa (e deve essere valuta to l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agirecon cautela quando si associa con alcuni altri inibitori del CYP3A4 m eno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem. Fluconazolo. Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo.

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza della co-soministrazione di ezetimibe e simvastatina e' stata valutata in studi clinici su circa 12000 pazienti. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>=1/1000, < 1/100), raro (>= 1/10,000, < 1/1000), molto raro (< 1/10,000) incluse segnalazioni isolate, non note (la frequenza non puo' essere stimata sulla basedei dati disponibili). Le seguenti reazioni averse sono state osserva te in pazienti trattati con ezetimibe simvastatina (N=2404) e con incidenza superiore rispetto al placebo (N=1340). Reazioni averse con ezetimibe simvastatin con incidenza superiore al placebo. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.Non comune: artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturb o muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremit?. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; faticabilit?; malessere; edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; aumento della ck ematica; noncomune: aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9595) e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8883). Reazioni averse con ezetimibe simvastatina con incidenza superiore alle statine. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea, parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale, diarrea, bocca secca, dispepsia, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, mal di schiena, spasmo muscolare, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremit?. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore al petto, fatica, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento delle alt e/o ast; non comune: aumento della bilirubinemia; aumento della ck ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi. Popolazione pediatrica. In uno studio che ha coinvolto pazienti adolescenti (tra i 10 ei 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), so no stati osservati aumenti delle ALT e/o AST (>=3X limite normale superiore, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo della simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0% per l'aumento del CPK (>= 10X limite normale superiore). Non sonostati riportati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per co nfrontare reazioni avverse farmacologiche rare Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA In uno studio IMPROVE-IT, che ha coinvolto 18,144 pazienti trattati sia con 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n=9067; di cui il 6% era titolato con dosi di ezetimibe/simvastatina fino a 10/80 mg) o con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% titolato con dosi di simvastatina fino ad 80 mg), il profilo di sicurezza era simile durante un periodo di follow up mediano di 6anni. Il tasso di interruzione dovuto alle reazioni avverse era del 1 0.6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza della miopatia eradello 0.2% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastat ina, dove la miopatia era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori di CK >=10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive di CK >=5 e <10 volte il limite normale superiore. L'incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore muscolare con CK sierica >=10 volte il limite normale superiore con evidenza di danno renale, >=5 volte il limite normale superiore e <10 volte il limite normale superiore in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 X limite normale superiore) era del 2.5% per l'ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per lasimvastatina. Le reazioni avverse correlate alla cistifellea sono sta te riportate nel 3.1% vs 3.5% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L'incidenza dell'ospedalizazione per era del 1.5% in entrambe I gruppi di trattamento. Durante lo studio e' stato diagnosticato tumore (definito come una nuova formazione maligna) nel 9.4% vs 9.5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica. Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con 10 mg/20 mg die di ezetimibe simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620), i profili di sicurezzasono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4, 9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina, 9.8% nei pazientitrattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0.2% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina e dello 0.1% ne i pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3X limite normale superiore) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumentistatisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-sp ecificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe simvastatina, 9.5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'i percolesterolemia primaria. Il medicinale e' controindicato durante lagravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe s imvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Simvastatina. Non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMGCoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica dicirca 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvasta tina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanzee' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle an omalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomaliecongenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o alt ri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differiscada quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato,un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, i l medicinale non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Ezetimibe. Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento. Il medicinale e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi del farmaco siano secreti nel latte umano. Fertilita'. Ezetimibe. Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile. Simvastatina. Non sonodisponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvast atina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effettinegli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti.