ZEVISTAT*30CPR 10MG+10MG

ZEVISTAT COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti modificanti i lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ognicompressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipi ente con effetti noti. lattosio; 10 mg/10 mg compresse: 56,05 mg; 10 mg/20 mg compresse: 121,6 mg; 10 mg/40 mg compresse: 252,7 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa, microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa 2910, Ferro ossido giallo (E172), solo per le compresse da 10 mg/10 mg, Ferro ossido rosso (E172) solo perle compresse da 10 mg/20 mg

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari: Zevistat e' indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1)in pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ASC), trattati o meno in precedenza con una statina. Ipercoles terolemia; Zevistat e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, inpazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non -familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH): Zevistat e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con HoFH. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); epatopatia attiva o innalzamenti persistenti di natura indeterminata delle transaminasi sieriche; somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC dicirca 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazol o, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Zevistat > 10/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: non tutte le dosi sono possibili con i dosaggi approvati diZevistat. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato re gime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Zevistat. La via di somministrazione e' orale. L'intervallo di dosaggio di Zevistat va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die alla sera. La dose abituale e' 10/20 mg/die o 10/40 mg/die somministrata come dose singola alla sera. Il dosaggio 10/80 mg e' raccomandato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superino i rischi potenziali (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo costituito da lipoproteine a bassa densita' (LDL-C), il rischio di cardiopatia coronarica e larisposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. L a dose di Zevistat deve essere personalizzata in base all'efficacia nota dei diversi dosaggi di Zevistat (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ealla risposta all'attuale terapia ipocolesterolemizzante. Gli aggiust amenti della dose, se richiesti, devono essere eseguite a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Zevistat puo' essere somministrato ai pasti o lontano dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di sindrome coronaricaacuta (SCA): nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardi ovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose da 10/80 mg e' raccomandata solo quando i benefici attesi sono superino i rischi potenziali. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' 10/40 mg/die di Zevistat alla sera. La dose da 10/80 mg e' raccomandata solo quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai rischi potenziali (vedere sopra; paragrafi4.3 e 4.4). Zevistat puo' essere usato in questi pazienti in aggiunta alle terapie ipolipidemizzanti (ad es. aferesi di LDL), o se tali ter apie non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Zevistat, la dose di Zevistat non deve superare 10/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Zevistat deve avvenire piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem in concomitanza con Zevistat, la dose di Zevistat non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Nei pazienti che assumono dosi ipolipidemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza con Zevistat, la dose di Zevistat non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stadio puberale: Stadio di Tanner II e stadi superiori per i maschi e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni di eta') e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10/10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10/10 mg fino ad un massimo di 10/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini di eta' < 10 anni: Zevistat non e' raccomandato per l'uso nei bambini sotto i 10 anni di eta' in quanto i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Pazienti con compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Zevistat non e' raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con danno renale: non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con danno renale lieve (velocita' di filtrazione glomerulare stimata >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e velocita' di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Zevistat e' 10/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Usare cautela nella somministrazione di dosi piu' alte. Modo di somministrazione: Zevistat e' per uso orale. Zevistatpuo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumeva una statina in concomitanza con ezetimibe. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. Zevistat contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolare associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) oltre 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta talvolta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente dei decessi. Il rischio di miopatia aumenta con alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose di simvastatina. In un database distudi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvasta tina, 24.747 (circa il 60%) dei quali partecipavano a studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata all'incirca pari a 0,03%, 0,08% e 0,61% alla dose di 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interferenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto allo 0,02% per i pazienti che ricevevano 20 mg/die. All'incirca meta' di questi casi di miopatia si sono verificati nel primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia in ciascun anno di trattamento successivo e' stata dello 0,1% circa. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' maggiore nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine con efficacia analoga in termini di abbassamento di C -LDL. La dose da10/80 mg di ezetimibe/simvastatina e' quindi raccomandata solo in paz ienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto i rispettivi obiettivi terapeutici con le dosi inferiori e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Nei pazienti che assumono ezetimibe/simvastatina 10/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose inferiore di ezetimibe/simvastatina o un regime a base di statine alternativo con minore potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere in seguito Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinale e i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg/die (n=9.067) o simvastatina 40 mg/die (n=9.077). Nel corso di un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con CK sierica >=10 volte l'LSN oppure dueosservazioni consecutive di CK >=5 e <10 volte l'LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica >=10 volte l'LSN con evidenzadi danno renale, >=5 e <10 volte l'LSN in due occasioni consecutive c on evidenze di danno renale o CK >=10.000 UI/l senza evidenze di dannorenale. (Vedere paragrafo 4.8). In una sperimentazione clinica in cui oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizz ati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/20 mg/die (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico in cui pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si raccomanda cautela nella prescrizione di ezetimibe/simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto OATP epatiche puo' aumentare l'esposizione sistemica all'acido simvastatinico e potenziareil rischio di miopatia e rabdomiolisi. Questa riduzione della funzion alita' puo' verificarsi in conseguenza dell'inibizione da parte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, sonocaratterizzati da un'esposizione sistemica maggiore all'acido simvast atinico e un maggior rischio di sviluppare miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, in assenza di test genetici. Secondo i risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (genotipo CC) trattati con la dose da 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio per i portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' dell'1,5%. Il rischio relativo e' dello 0,3% nei pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Se disponibile, deve essere considerata la possibilita' di eseguire un test genotipico per la presenza dell'allele C nell'ambito della valutazione rischi/benefici, prima di prescrivere simvastatina 80 mg ai singolipazienti, ed evitare dosi alte nei portatori del genotipo CC.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipidemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischiodi miopatia, compresa la rabdomiolisi, e' maggiore durante la sommini strazione concomitante di simvastatina e fibrati. Esiste inoltre un'interazione farmacocinetica della simvastatina con gemfibrozil che causal'aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere in seguito, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile, con conseguente colelitiasi. In uno studio preclinico nel cane, ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile presente nella colecisti (vedere paragrafo 5.3). Sebbene la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo non e' nota,la co-somministrazione di Zevistat e fibrati non e' raccomandata (ved ere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni sulla prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella tabella seguente (ulteriori dettagli sono riportati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni farmacologiche associate ad aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti: inibitori potenti di cyp3a4, ad es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi di hiv (es. Nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil; raccomandazioni sulla prescrizione: controindicato con zevistat. Agenti interagenti: altri fibrati, acido fusidico; raccomandazioni sulla prescrizione: non raccomandato con zevistat. Agenti interagenti: niacina (acido nicotinico)(>= 1 g/die); raccomandazioni sulla prescrizione: per i pazienti asia tici, non raccomandato con zevistat. Agenti interagenti: amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>= 1 g/die); raccomandazionisulla prescrizione: non superare 10/20 mg di zevistat al giorno. Agen ti interagenti: lomitapide; raccomandazioni sulla prescrizione: per pazienti con hofh, non superare 10/40 mg di zevistat al giorno. Agenti interagenti: succo di pompelmo; raccomandazioni sulla prescrizione: evitare il succo di pompelmo durante l'assunzione di zevistat. Effetti dialtri medicinali su ezetimibe/simvastatina. Ezetimibe/simvastatina. N iacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe/simvastatina (10/20 mg al giorno per 7 giorni) ha causato un leggero incremento delle AUC medie della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%) somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni dopo una colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha incrementato leggermente le AUC medie di ezetimibe (9%), ezetimibe totale (26%), simvastatina (20%) e acido simvastatinico (35%). (Vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetti sulla sua biodisponibilita'. Questa diminuizione della velocita' di assorbimento non e' ritenuta clinicamente significativa. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La diminuzione incrementale di C-LDL dovuta all'aggiunta di Zevistat alla colestiramina puo' essere ridotta da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su ottopazienti sottoposti a trapianto di rene con clearance della creatinin a >50 ml/min che ricevevano una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione di una singola dose da 10 mg di ezetimibe ha causato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell'AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto di rene con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale a ezetimibe superiore di 12 volte rispetto quella dei relativi controlli che ricevevano ezetimibe da solo. In uno studio crossover in due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose da 100 mg di ciclosporina il Giorno 7 ha causato un aumento medio del 15% dell'AUC della ciclosporina (l'intervallo dei valori andava da un calo del 10% a un aumento del 51%) rispetto a una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sugli effetti della co-somministrazione di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. La somministrazione concomitante di Zevistat con ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti clinicamente significativi, laco-somministrazione di Zevistat e gemfibrozil e' controindicata, ment re la co-somministrazione con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI

Molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000);non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati d isponibili). Riassunto del profilo di sicurezza. La sicurezza di ezetimibe/simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) e con incidenza superiore al placebo (N=1.340). Elenco delle reazioni avverse. Classificazione per sistemi e organi. Esami.Comune: aumento di alt e/o ast; aumento della ck ematica; non comune: aumento della bilirubina ematica; aumento di acido urico ematico; aum ento della gamma-glutamiltransferasi; aumento rapporto internazionale normalizzato aumentato; proteinuria; diminuzione di peso. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro; cefalea. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale; disturbo addominale; dolore addominale superiore; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; fastidio muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore agli arti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; affaticamento; malessere; edema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno. Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=9.595) sono state osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883). Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore alle statine. Classificazione per sistemi e organi. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento della bilirubina ematica; aumento della ck ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea; parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale; diarrea; bocca secca; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mial gia; non comune: artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore muscoloscheletrico; dolore agli arti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; dolore toracico; affaticamento; edema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Popolazione pediatrica. In uno studio condotto su pazienti adolescenti (10 - 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati innalzamenti di ALT e/o AST (>=3X LSN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti)dei pazienti che ricevevano ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) del gruppo in monoterapia con simvastatina; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare. Pazienti con cardiopatia coronarica e storia di eventi di SCA. Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1) condottosu 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9. 067; al 6% dei quali e' stato prescritto ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9.077; al 27% dei quali e' stata prescritta simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono stati simili per unperiodo di follow-up mediano di 6,0 anni. Le percentuali di interruzi one del trattamento per eventi avversi sono state del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica >=10 volte il limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK >=5 e <10 volte il limite superiore alla norma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e CK sierica >=10 volte l'LSN con evidenze di danno renale, >=5 volte l'LSN e <10 volte l'LSN in due occasioni consecutive con evidenze di danno renale o CK >=10.000 UI/l senza evidenze di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 X LSN) e' stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riferiti effetti avversi relativi alla colecisti nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente.L'incidenza dei ricoveri ospedalieri per colecistectomia e' stata del l'1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia maligna) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% vs. 9,5% dei pazienti, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica. Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili nel corso di un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono state paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Si sono verificati innalzamenti consecutivi delle transaminasi (>3X LSN) nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio non si sono verificati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi predefiniti, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicanze di calcoli biliari o pancreatite.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico, e normalmente la sospensione dei medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza deveavere effetti trascurabili sul rischio a lungo termine associato all' ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe/simvastatina: Zevistat e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/simvastatina durante la gravidanza. Gli studi suglianimali con la terapia di associazione hanno mostrato tossicita' ripr oduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina ad inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato durante il primo trimestre, l'incidenza di anomaliecongenite e' stata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente a escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella prole di pazientitrattati con simvastatina o un altro inibitore della HMG-CoA reduttas i strettamente correlato differisca rispetto a quella della popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre ilivelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del cole sterolo. Per questo motivo, Zevistat non deve essere usato in donne ingravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o che sospettano u na gravidanza. Il trattamento con Zevistat deve essere sospeso per la durata della gravidanza o finche' non sia stato stabilito che la donnanon e' in gravidanza. (Vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe. Non sono dis ponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Zevistat e' controindicato durante l'allattamento. Gli studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i principi attivi di ezetimibe/simvastatina siano escreti nel latte materno. (Vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilita' umana. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati clinici sugli effetti della simvastatina sulla fertilita' umana. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).