ZONISAMIDE MY*56CPS 100MG

ZONISAMIDE MYLAN CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici.

PRINCIPI ATTIVI

ZONISAMIDE MYLAN 25 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 25mg di zonisamide. ZONISAMIDE MYLAN 50 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 50 mg di zonisamide. ZONISAMIDE MYLAN 100 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 100 mg di zonisamide. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

ZONISAMIDE MYLAN 25 mg e 100 mg capsule rigide. Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina; sodio laurilsolfato; olio vegetale idrogenato. Involucro della capsula: titanio biossido (E171); gelatina. Inchiostro da stampa: gomma lacca; ossido di ferro nero (E172); potassioidrossido. ZONISAMIDE MYLAN 50 mg capsule rigide. Contenuto della cap sula: cellulosa microcristallina; sodio laurilsolfato; olio vegetale idrogenato. Involucro della capsula: titanio biossido (E171); gelatina.Inchiostro da stampa: gomma lacca; ossido di ferro rosso (E172).

ECCIPIENTI

ZONISAMIDE MYLAN e' indicato come: monoterapia nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in adulti con epilessia di nuova diagnosi (vedere paragrafo 5.1); terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in adulti, adolescenti e bambini a partireda 6 anni di eta'.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai sulfamidici.

POSOLOGIA

Posologia. Adulti: incremento della dose e dose di mantenimento ZONISAMIDE MYLAN puo' essere assunto in monoterapia o essere aggiunto alla terapia esistente negli adulti. La dose deve essere titolata in base all'effetto clinico. Gli incrementi della dose e le dosi di mantenimentoraccomandati sono riportati nella Tabella 1. Alcuni pazienti, sopratt utto quelli che non assumono agenti induttori del CYP3A4, possono rispondere a dosi inferiori. Sospensione: nel caso in cui sia necessario interrompere il trattamento con Zonisamide Mylan, la sospensione deve essere effettuata gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti adulti, e' stata applicata una riduzione delle dosi di100 mg a intervalli settimanali, con contemporaneo aggiustamento dell e dosi degli altri farmaci antiepilettici (ove necessario).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

AVVERTENZE

Rash di natura inspiegabile: in associazione alla terapia con la zonisamide possono verificarsi rash gravi, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson. Deve essere presa in considerazione la possibilita' di interrompere la somministrazione della zonisamide in pazienti che sviluppano rash di natura inspiegabile. Tutti i pazienti che sviluppano rashdurante l'assunzione della zonisamide devono essere sottoposti ad att enta osservazione, con particolare attenzione ai pazienti a cui vengono somministrati farmaci antiepilettici concomitanti che potrebbero indipendentemente indurre rash cutanei. Crisi epilettiche al momento della sospensione: in accordo con la pratica clinica attuale, l'interruzione della zonisamide nei pazienti con epilessia deve essere effettuata attraverso un graduale decremento della dose, al fine di ridurre la possibilita' di comparsa di crisi epilettiche al momento della sospensione. Vi sono dati insufficienti circa la sospensione degli altri farmaci antiepilettici concomitanti, una volta ottenuto il controllo delle crisi con la zonisamide somministrata come farmaco in aggiunta, al finedi realizzare la monoterapia con la zonisamide. La sospensione di med icinali antiepilettici concomitanti pertanto deve essere effettuata con cautela. Reazioni ai sulfamidici: la zonisamide e' un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, molto raramente fatali. Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Vi sono informazioni insufficienti per valutare l'eventuale relazione tra dose /durata del trattamento e questi eventi. Miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: in pazienti adulti e pediatrici che hanno ricevuto zonisamide si e' osservata una sindrome caratterizzata da miopia acuta associata a glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuita' visiva e/o dolore oculare. Riscontri oftalmologici possono includere miopia, riduzione di profondita' della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e pressione intraoculare aumentata. Questa sindrome puo' essere associata a versamento a livello sopraccigliare che porta a dislocamento anteriore del cristallino e dell'iride con glaucoma ad angolo chiuso secondario. I sintomi possono manifestarsi a distanza di ore o settimane dall'inizio della terapia. Il trattamento include interruzione dell'assunzione di zonisamide il piu' rapidamente possibile secondo il giudizio del medico e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare. La pressioneintraoculare alta di qualsiasi eziologia, se non trattata, puo' porta re a gravi sequele che includono la perdita permanente della vista. Zonisamide deve essere utilizzato con prudenza nel trattamento di pazienti con anamnesi di patologie dell'occhio. Ideazione e comportamento suicidari: ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo, condotti su medicinali antiepilettici, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di comparsa di ideazione e comportamento suicidari.Non e' noto il meccanismo di questo rischio e i dati disponibili non escludono la possibilita' di un aumentato rischio per la zonisamide. Ipazienti devono essere pertanto monitorati per rilevare segni di idea zione e comportamento suicidari ed eventualmente deve considerarsi un trattamento appropriato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessita' di consultare il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Calcolirenali: in alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizion e allo sviluppo di nefrolitiasi, puo' esservi un rischio maggiore di calcolosi renale e di segni e sintomi correlati, quali colica renale, dolore renale o dolore al fianco. La nefrolitiasi puo' causare danni renali cronici. I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressaformazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciur ia. Nessuno di tali fattori di rischio puo' essere un predittore affidabile dell'esordio di calcolosi durante il trattamento con zonisamide.I pazienti che assumono altre terapie a rischio di sviluppo di nefrol itiasi possono presentare un rischio maggiore. Un aumento dell'assunzione di liquidi e della diuresi puo' contribuire a ridurre il rischio di formazione di calcoli renali, in particolar modo nei soggetti con fattori di rischio predisponenti. Acidosi metabolica: il trattamento conla zonisamide e' associato ad acidosi metabolica ipercloremica senza gap anionico (ossia una riduzione del bicarbonato sierico al di sotto del range di normalita', in assenza di alcalosi respiratoria cronica).Tale acidosi metabolica e' causata da perdita di bicarbonato a livell o renale, dovuta all'effetto inibitorio della zonisamide sull'anidrasicarbonica. Questo squilibrio elettrolitico e' stato osservato con l'u so della zonisamide in studi clinici controllati verso placebo e nel periodo post- marketing. Generalmente l'acidosi metabolica indotta dalla zonisamide si verifica all'inizio del trattamento, sebbene possano manifestarsi casi in qualsiasi momento durante il trattamento. La riduzione dei livelli di bicarbonato e' solitamente lieve-moderata (riduzione media di circa 3,5 mEq/L a dosi giornaliere di 300 mg negli adulti); raramente nei pazienti possono manifestarsi riduzioni piu' gravi. Lecondizioni mediche o le terapie che predispongono ad acidosi (quali m alattia renale, gravi disturbi respiratori, stato di male epilettico, diarrea, intervento chirurgico, dieta chetogenica o medicinali) possono potenziare gli effetti di riduzione del bicarbonato della zonisamide. Il rischio di acidosi metabolica indotta dalla zonisamide sembra essere piu' frequente e grave nei pazienti piu' giovani.

INTERAZIONI

Effetto della zonisamide sugli enzimi del citocromo P450: gli studi invitro con utilizzo di microsomi epatici umani hanno dimostrato assenz a o scarsa (<25%) inibizione degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450, a livelli di zonisamide circaraddoppiati o superiori alle concentrazioni sieriche non legate clini camente rilevanti. Pertanto, non si prevede che la zonisamide influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali attraverso meccanismi mediati dal citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina. Potenziale influenza della zonisamide su altri medicinali Medicinali antiepilettici: in pazienti epilettici, la somministrazione allo steady-state della zonisamide non haprodotto effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti su carbamazep ina, lamotrigina, fenitoina o valproato di sodio. Contraccettivi orali: negli studi clinici su soggetti sani, la somministrazione allo steady-state della zonisamide non ha influito sulle concentrazioni sierichedi etinilestradiolo o noretisterone in un contraccettivo orale combin ato. Inibitori dell'anidrasi carbonica: la zonisamide deve essere utilizzata con cautela nei pazienti adulti sottoposti a trattamento concomitante con inibitori dell'anidrasi carbonica, quali topiramato e acetazolamide, in quanto non vi sono dati sufficienti per escludere una possibile interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.4). La zonisamide non deve essere usata come farmaco concomitante nei pazienti pediatrici, con altri inibitori dell'anidrasi carbonica quali topiramato e acetazolamide (vedere paragrafo 4.4: Popolazione pediatrica). Substratidella P-gp: uno studio in vitro dimostra che la zonisamide e' un debo le inibitore della P-gp (MDR1) con una CI50 di 267 mcmol/L ed esiste il potenziale teorico che la zonisamide influisca sulla farmacocineticadelle sostanze che sono substrati della P-gp. Si consiglia cautela qu ando si inizia o si interrompe il trattamento con la zonisamide o quando si modifica la dose di zonisamide nei pazienti che assumono anche medicinali substrati della P-gp (ad es. digossina, chinidina). Potenziali interazioni di medicinali che influiscono sulla zonisamide: negli studi clinici, la somministrazione concomitante di lamotrigina non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica della zonisamide. L'associazione della zonisamide con altri medicinali che presentano gia' un rischio di urolitiasi puo' potenziare tale rischio, pertanto la somministrazione concomitante di tali medicinali deve essere evitata. La zonisamide viene metabolizzata in parte dal CYP3A4 (scissione riduttiva) e anche da N-acetil- transferasi e coniugazione con acido glucuronico; pertanto, le sostanze che possono indurre o inibire questi enzimi possono influire sulla farmacocinetica della zonisamide. Induzione enzimatica: l'esposizione alla zonisamide e' inferiore nei pazienti epiletticiche ricevono agenti induttori del CYP3A4, quali fenitoina, carbamazep ina e fenobarbital. E' improbabile che questi effetti siano clinicamente significativi se la zonisamide e' aggiunta alla terapia esistente; tuttavia, possono verificarsi variazioni nelle concentrazioni di zonisamide se, in concomitanza, vengono sospesi o introdotti antiepiletticio altri medicinali induttori del CYP3A4, o se ne viene aggiustato il dosaggio; in tal caso potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose della zonisamide. La rifampicina e' un potente induttore del CYP3A4. Se e' necessaria la co-somministrazione, il paziente deve esseresottoposto a stretta osservazione e la dose della zonisamide e degli altri substrati del CYP3A4 aggiustata secondo necessita'. Inibizione del CYP3A4: sulla base dei dati clinici, sembra che gli inibitori noti del CYP3A4, specifici e non specifici, non abbiano effetti clinicamente rilevanti sui parametri di esposizione farmacocinetica della zonisamide. La somministrazione allo steady-state di ketoconazolo (400 mg/die) o cimetidina (1200 mg/die) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dopo dose singola di zonisamide somministrataa soggetti sani. Pertanto, non dovrebbe essere necessaria una modific azione del dosaggio della zonisamide in caso di co- somministrazione con noti inibitori del CYP3A4. Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Riepilogo del profilo di sicurezza. La zonisamide e' stata somministrata a oltre 1.200 pazienti in studi clinici, piu' di 400 dei quali hanno assunto la zonisamide per almeno 1 anno. Inoltre, vi e' un'ampia esperienza post-marketing con la zonisamide in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000. Va notato che la zonisamide e' un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico. Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse piu' comuni, negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sono state sonnolenza, vertigini e anoressia. Le reazioni avverse piu' comuni, osservate in uno studio clinico in monoterapia randomizzato e controllato, che ha confrontato la zonisamide con carbamazepina a rilascio prolungato, sono state riduzione dei livelli di bicarbonato, riduzione dell'appetito e calo ponderale. L'incidenza di riduzione anomala marcata dei livelli sierici di bicarbonato (una riduzione a un valore inferiore a 17 mEq/L e di piu' di 5 mEq/L) e' stata del 3,8%. L'incidenza di un marcatocalo ponderale del 20% o piu' e' stata dello 0,7%. Elenco tabellare d elle reazioni avverse Le reazioni avverse associate alla zonisamide, ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post- marketing, sono riassunte nelle tabelle seguenti. La frequenza e' riportata secondo lo schema seguente: molto comune >=1/10; comune >=1/100, <1/10; non comune>=1/1.000, <1/100; raro >=1/10.000, <1/1.000; molto raro <1/10.000; n on nota la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili. Tabella 4. Reazioni avverse associate alla zonisamide, ottenute da studi clinici di terapia aggiuntiva e dalla sorveglianza post-marketing. Infezioni ed infestazioni. Non comune: polmonite infezioni del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: ecchimosi; Molto raro: agranulocitosi anemia aplastica leucocitosi leucopenia linfoadenopatia pancitopenia trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilit?; Molto raro: sindrome di ipersensibilit? da farmaci rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia; Non comune: ipokaliemia; Molto raro: acidosi metabolica acidosi renale tubulare. Disturbi psichiatrici. Molto comune: agitazione irritabilit? stato confusionale depressione; Comune: labilit? affettiva ansiainsonnia disturbo psicotico; Non comune: rabbia aggressivit? ideazion e suicidaria tentativo di suicidio; Molto raro: allucinazioni. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: atassia vertigini deficit della memoria sonnolenza; Comune: bradifrenia disturbo dell'attenzione nistagmo parestesia disturbo del linguaggio tremore; Non comune: convulsioni; Molto raro: amnesia coma crisi di grande male sindrome miastenica sindrome neurolettica maligna stato di male epilettico. Patologie dell'occhio. Molto comune: diplopia; Molto raro: glaucoma ad angolo chiuso dolore oculare miopia visione offuscata acuit? visiva ridotta. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: dispnea polmonite da aspirazione disturbo respiratorio polmonite da ipersensibilit?.Patologie gastrointestinali. Comune: dolori addominali costipazione d iarrea dispepsia nausea; Non comune: vomito; Molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Non comune: colecistite colelitiasi; Molto raro: danno epatocellulare. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash prurito alopecia; Molto raro: anidrosi eritema multiforme sindrome di stevens-johnson necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro: rabdomiolisi. Patologie renali e urinarie. Comune: nefrolitiasi; Noncomune: calcoli urinari; Molto raro: idronefrosi insufficienza renale anomalia nelle urine. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento sindrome influenzale piressia edema periferico. Esami diagnostici. Molto comune: riduzione dei bicarbonati; Comune: dimagrimento; Molto raro: aumento della creatinfosfochinasi ematica aumento della creatininemia aumento dell'azotemia anomalie nei test di funzionalit? epatica. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Molto raro: colpo di calore.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne potenzialmente fertili: le donne in eta' fertile devono usare unmetodo contraccettivo efficace durante il trattamento con la zonisami de e per un mese dopo la sua interruzione. La zonisamide non deve essere utilizzata in donne in eta' fertile che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci, tranne in casi di evidente necessita' e solo se ilpotenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Lo specialist a deve informare le donne in eta' fertile trattate con la zonisamide. Le donne che stanno pianificando una gravidanza devono discutere con il proprio specialista la rivalutazione del trattamento con la zonisamide e prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche. Come tuttii farmaci antiepilettici, l'interruzione improvvisa di zonisamide dev e essere evitata poiche' potrebbe scatenare crisi convulsive improvvise con gravi conseguenze per la donna e per il nascituro. Il rischio didifetti alla nascita e' aumentato di un fattore 2-3 nella progenie di madri trattate con medicinali antiepilettici. I difetti piu' frequent emente riportati sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari edifetti del tubo neurale. La terapia con multipli medicinali antiepil ettici puo' essere associata a un rischio piu' elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia. Gravidanza: i dati relativi all'uso della zonisamide in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e'noto. I dati provenienti da uno studio di registro suggeriscono un au mento della percentuale di bambini nati con basso peso alla nascita (LBW), nati pre-termine oppure piccoli per l'eta' gestazionale (SGA). Tale aumento varia dal 5% all'8% per LBW, dall'8% al 10% per i nati pre-termine e dal 7% al 12% per SGA, tutti in confronto a madri trattate con lamotrigina in monoterapia. La zonisamide non deve essere utilizzata durante la gravidanza, tranne in casi di evidente necessita' e solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Se la zonisamide viene prescritta durante la gravidanza, le pazienti devono essere pienamente consapevoli del potenziale pericolo per il feto ed e' consigliabile utilizzare la dose minima efficace associata a un attento monitoraggio. Allattamento: la zonisamide e' escreta nel latte materno; la concentrazione nel latte materno e' simile a quella del plasma materno. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con la zonisamide. A causa del lungo tempo di ritenzione della zonisamide nell'organismo, l'allattamento non deve essere ripreso fino a un mese dopo il completamento della terapia con la zonisamide. Fertilita': non vi sono dati clinici disponibili sugli effetti della zonisamide sulla fertilita' nell'uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti nei parametri della fertilita' (vedere paragrafo 5.3).