ACCOFIL*1SIR 30MU 0,5ML+AGO

ACCOFIL 30 MU/0,5 ML SOLUZIONE INIETTABILE O PER INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunostimolanti, fattori stimolanti colonie.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni mL di soluzione contiene 60 milioni di unita' (MU) (equivalenti a600 microgrammi [mcg]) di filgrastim. Ogni siringa preriempita contie ne 30 MU (equivalenti a 300 microgrammi difilgrastim) in 0,5 mL di soluzione iniettabile o per infusione. Filgrastim (fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie) e' prodotto in Escherichia coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetti noti: Ogni mL di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Acido acetico glaciale, sodio idrossido, sorbitolo (E420), polisorbato80, acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Accofil e' indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti aterapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e conside rati ad alto rischio di neutropenia severa prolungata. La sicurezza e l'efficacia di Accofil sono simili negli adulti e nei bambini trattaticon chemioterapia citotossica. Accofil e' indicato per la mobilizzazi one delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). Nei pazienti, bambini o adulti, con neutropenia congenita severa, ciclica o idiopatica, con conta assoluta di neutrofili (ANC) di <= 0,5 x 10^9 /L e anamnesi di infezioni severe o ricorrenti, la somministrazione a lungotermine di Accofil e' indicata per incrementare la conta di neutrofil i e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni. Accofil e' indicato per il trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o uguale a 1,0 x 109/L) in pazienti con infezione avanzata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per la gestione della neutropenia sono inadeguate.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia con Accofil deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza adeguata nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche. Posologia. Chemioterapia citotossica standard: la dose raccomandata di filgrastim e' 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die). La prima dose di Accofil non deve essere somministrata prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati e' stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 microgrammi/m^2/die (da 4,0 a 8,4 microgrammi/kg/die). La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemie linfoidi, si prevede che la durata del trattamento necessario per soddisfare tali criteri ammonti a un massimo di 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento puo' essere considerevolmente piu' lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzato. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1 - 2 giornidopo l'inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere un a risposta terapeutica prolungata, il trattamento con filgrastim non deve essere interrotto fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. L'interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell'atteso nadir dei neutrofili non e' raccomandata. Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo La dose iniziale raccomandata di filgrastim e' 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die). La prima dose di filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l'infusione di midollo osseo. Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito. Conta dei neutrofili: > 1,0 x 10^9/l per 3 giorni consecutivi; aggiustamento posologico di filgrastim: ridurre a 0,5 mu (5 mcg)/kg/die. Conta dei neutrofili: quindi, se l'anc rimane > 1,0 x 10^9/l per altri 3 giorni consecutivi; aggiustamento posologico di filgrastim: sospendere il trattamento con filgrastim. Se l'anc scende a valori< 1,0 x 10^9/l durante il trattamento, la dose di filgrastim deve ess ere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti. ANC = Conta assoluta dei neutrofili. Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) nei pazienti sottoposti aterapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto di PBPC autologhe. La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione d elle PBPC, quando usato da solo, e' di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. La tempistica delle leucoaferesi: sono spesso sufficienti 1 o 2 leucoaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucoaferesi. La somministrazione di filgrastim deve proseguire fino all'ultima leucoaferesi. La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva e' di 0,5 MU/ (5 mcg/kg/die da somministrarsi giornalmente dal primo giorno dopo il completamento della chemioterapia fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili sia stato superato e la conta dei neutrofili sia tornata a un livello normale. La leucoaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l'ANC aumenta da < 0,5 x 10^9 /l a > 5,0 x 10^9 /l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un'unica leucoaferesi e' spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucoaferesi. Per la mobilizzazione delle PBPC, nei donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche: per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato a dosi di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, finoal giorno 6, in modo da ottenere 4 x 10^6 cellule CD34^+ /kg di peso corporeo del ricevente. Pazienti con neutropenia cronica severa (NCS).Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata e' di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die in dose singola o suddivisa in piu' dosi. Neutropenia idi opatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata e' di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die in dose singola o suddivisa in piu' dosi. Modifiche della dose:Filgrastim deve essere somministrato giornalmente tramite iniezione s ottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 10^9 /L. Quando la risposta e' stata ottenuta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili idonea e' necessaria la somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una o due settimane di terapia, la dose iniziale puo' essere raddoppiata o dimezzata a seconda della risposta del paziente. Successivamente, la dose puo' essere adattata individualmente ogni 1 - 2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 10^9/l e 10 x 10^9 /l. Nei pazienti con infezioni severe puo' essere pres o in considerazione uno schema piu' rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi <= 24 mcg/kg/die. La sicurezza a lungo termine per la somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24mcg/kg/die) in pazienti con NCS non e' stata stabilita. Pazienti con infezione da HIV. Recupero della neutropenia: la dose iniziale raccomandata di filgrastim e' 0,1 MU (1 mcg/kg/die con aumenti graduali fino a un massimo di 0,4 MU (4 mcg) /kg/die fino al raggiungimento e al mantenimento di una conta dei neutrofili normale (ANC > 2,0 x 10^9 /L). Negli studi clinici, piu' del 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo il recupero della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni. In un piccolo numero di pazienti (<10%), sono state richieste dosi fino a 1,0 (10 mcg/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia.

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 gradi C - 8 gradi C). Non congelare. Una singola esposizione accidentale a temperatura di congelamento non ha effetti negativi sulla stabilita' di Accofil. Se l'esposizione ha avutouna durata superiore a 48 ore o se e' stato congelato ripetutamente, Accofil NON deve essere usato. Entro il periodo di validita' e per l'impiego ambulatoriale, il paziente puo' togliere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25 gradi C) per un singolo periodo fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, il medicinale non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato. Tenere la siringa nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. La stabilita' chimica e fisica durante l'uso della soluzione per infusione diluita e' stata dimostrata per 30 ore a 25 gradi C +/- 2 gradi C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l'utilizzatore e' responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso; il medicinale puo' essere conservato per un massimo di 30 ore a 25 gradi C +/- 2 gradi C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

AVVERTENZE

Tracciabilita': al fine di aumentare la tracciabilita' dei fattori stimolanti le colonie granulocitiche (G-CSFs), il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere riportato chiaramente nel file del paziente. Avvertenze speciali e precauzioni per tutte le indicazioni: Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard. Filgrastim nondeve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita severa che sviluppano leucemia o che presentano evidenza di evoluzion e leucemica. Ipersensibilita': nei pazienti trattati con filgrastim e'stata osservata ipersensibilita', tra cui reazioni anafilattiche, che si verifica durante la terapia iniziale o successiva. La terapia con filgrastim deve essere interrotta permanentemente nei pazienti che mostrano un'ipersensibilita' clinicamente significativa. Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di ipersensibilita' a filgrastim o pegfilgrastim. Immunogenicita': come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un potenziale di immunogenicita'. I tassi di generazione di anticorpi a filgrastim sono generalmente bassi. Gli anticorpi leganti si sviluppano come atteso con tutti i farmaci biologici; tuttavia al momento non sono stati associati ad un'azione neutralizzante. Precauzioni particolari nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA). Proliferazione di cellule maligne: il G-CSF puo' favorire laproliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere osservati anche su alcune cellule non mieloidi in vitro. Sindr ome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica: la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielogena cronica non sono state stabilite.Pertanto, l'uso di filgrastim non e' indicato in tali situazioni. Par ticolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tratrasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mi eloide acuta. Leucemia mieloide acuta: a causa dei dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti di eta' < 55 anni con LMA primaria e citogenetica favorevole [t(8; 21), t(15; 17) e inv (16)] non sono state stabilite. Altre precauzioni particolari. Osteoporosi: il monitoraggio della densita' ossea puo' essere indicato nei pazienti con sottostante malattia osteoporotica sottoposti a terapia continua con filgrastim per piu' di 6 mesi. Reazioni avverse polmonari: in seguito alla somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse polmonari, in particolare polmonite interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalita' polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS). In questi casi, la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato. Sindrome da aumentata permeabilita' capillare: dopo somministrazione del G-CSF e' stata riscontrata sindrome da aumentata permeabilita' capillare (CLS), caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da aumentata permeabilita' capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che puo' comprendere la necessita' di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). Glomerulonefrite: nei pazienti chericevono filgrastim o pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glom erulonefrite. In genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risoltidopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim o pegfilg rastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine. Precauzioni particolari nei pazienti oncologici. Splenomegalia e rottura splenica: in seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati non comunemente casi di splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale. La diagnosi di ingrossamento o rottura della milza deve essere presa in considerazionenei pazienti trattati con filgrastim che presentano un dolore al quad rante addominale superiore sinistro o all'apice della spalla. Si e' osservato il rallentamento o l'arresto dell'ingrossamento della milza nei pazienti con neutropenia cronica grave legato alla riduzione della dose di filgrastim, mentre nel 3% dei pazienti e' stata necessaria una splenectomia. Leucocitosi: in meno del 5% dei pazienti trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MUI/kg/die (3 microgrammi/kg/die) e' stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 10^9 /L. Non sono stati segnalati effetti indesiderati direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, la conta leucocitariadeve essere determinata durante la terapia con filgrastim a intervall i regolari. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera 50 x 10^9 /L dopo il nadir atteso. Tuttavia, durante il periodo di somministrazione di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 10^9 /L. Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi perche' un miglioramento della risposta tumorale non e' stato dimostrato e perche' la somministrazione di chemioterapici adalte dosi puo' aumentare gli effetti tossici, comprendenti effetti ca rdiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli agenti chemioterapici specifici utilizzati). Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti: il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilita' di ricevere dosi piu' alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente puo' essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Occorre prestare particolare attenzione durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa.

INTERAZIONI

La sicurezza e l'efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l'uso di filgrastim non e' raccomandato nel periodo compreso trele 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia puo' peggiorare. Le possibili interazioni con altri fattori di crescitaemopoietici e citochine non sono ancora state analizzate in studi cli nici. Poiche' il litio favorisce il rilascio dei neutrofili, e' probabile che potenzi l'effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi e' alcuna evidenza che sia nociva.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse piu' gravi dovute al trattamento con filgrastim comprendono: reazione anafilattica, reazioni avverse polmonari gravi (tra cui polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da perdita capillare, splenomegalia grave/ rottura splenica, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia nei pazienti con NCS, GvHD nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche e crisi falciformi nei pazienti affetti da anemia a cellule falciformi. Le reazioni avverse piu' comuni sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, cervicalgia), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico dei pazienti oncologici era lieveo moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti. Elenco delle reazioni avverse. I dati riportati nelle tabelle seguenti descrivono le reazio ni avverse riportate negli studi clinici e segnalazioni spontanee. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. La valutazione degli effettiindesiderati si basa sui seguenti dati di frequenza. Molto comune: >= 1/10; comune: >= 1/100, <1/10; non comune: >= 1/1.000, <1/100; raro: >= 1/10.000, <1/1.000; molto raro: <1/10.000; non nota: non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili. Infezioni e infestazioni. Comune: sepsi, bronchiti, infezione del tratto respiratorio superiore,infezione del tratto urinario. Patologie del sistema emolinfopoietico . Molto comune: trombocitopenia, anemia^e; comune: splenomegalia, calodell'emoglobina^e; non comune: leucocitosi^a; raro: rottura splenica^ a, anemia falciforme con crisi. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: malattia del trapianto verso l'ospite^b, ipersensibilita' a farmaci^a, ipersensibilita'; raro: reazione anafilattica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: riduzione dell'appetito^e, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue; non comune: iperuricemia, aumento dell'acido urico nel sangue; raro: ipoglicemia pseudogotta^a (condrocalcinosi da cristalli di pirofosfato), disturbi del volume idrico. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea^a; comune: vertigini, ipoestesia, parestesia. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, ipertensione; non comune:malattia veno- occlusiva^d; raro: sindrome da aumentata permeabilita' capillare^a, aortite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastinic he. Comune: emottisi, dispnea, tosse^a, dolore orofaringeo^a,e, epistassi; non comune: sindrome da distress respiratorio acuto^a, insufficienza respiratoria^a, edema polmonare^a, pneumopatia interstiziale^a, infiltrazione polmonare^a, emorragia polmonare, ipossia. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea^a,e, vomito^a,e, nausea^a; comune:stitichezza^e, dolore orale. Patologie epatobiliari. Comune: aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, epatomegalia; non comune: aumentodella gammaglutamil transferasi, aumento dell'aspartato amminotransfe rasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia^a; comune: eruzione cutanea^a, eritema; non comune: rash maculopapulare; raro: sindrome di sweet (dermatosi acuta febbrile neutrofila), vasculite cutanea^a. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: dolore muscoloscheletrico^c; comune: spasmi muscolari; non comune: osteoporosi; raro: diminuzione della densita' ossea, peggioramento dell'artrite reumatoide. Patologie renali e urinarie. Comune: disuria, ematuria; non comune: proteinuria; raro: anomalia delle urine, glomerulonefrite. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento^a, infiammazione della mucosa^a, piressia; comune: dolore toracico^a, astenia^a, dolore^a, malessere^e, edema periferico^e; non comune: reazione nel sito di iniezione. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: reazioni trasfusionali^e. ^a Vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate ^b Nei pazientisottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descrit ti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate) ^c Comprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremita', dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia ^d Sono stati osservati casi nell'esperienza post-marketing con filgrastim in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC ^e Eventi avversi con maggiore incidenza nei pazienti trattati con filgrastim rispetto a quelli trattati con placebo e associati a postumi di tumore maligno e chemioterapia citotossica. Descrizione di reazioni avverse selezionate GvHD: nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Sindrome da aumentata permeabilita' capillare:nella fase post-marketing sono stati riscontrati casi di sindrome da aumentata permeabilita' capillare associate all'uso di G-CSF. Tali casi si sono verificati generalmente in pazienti affetti da patologie maligne avanzate, sepsi, trattati con piu' farmaci chemioterapici oppure sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici randomizzati, controllati con placebo, filgrastim non ha aumentato l'incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica. In questi studi clinici, gli effetti indesiderati riportati con uguale frequenza nei pazienti con tumore trattati con filgrastim / chemioterapia e placebo / chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, cefalea, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, debolezza generalizzata, mal di gola, stipsi e dolore. Nel periodo post-marketing e' stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim e' sconosciuto. La frequenza derivatadai dati degli studi clinici e' stimata come non comune. Sindrome di Sweet: casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta) sono statiriportati nel post-marketing. La frequenza derivata dai dati degli st udi clinici e' stimata come non comune. Eventi avversi polmonari: negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati eventi avversi polmonari tra cui la malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e l'infiltrazione polmonare, in alcuni casi, con esitidi insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acu to (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati relativi all'uso di filgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Nei conigli si e' osservata una maggiore incidenza di perdita degli embrioni per multipli elevati rispetto all' esposizione clinica e in presenza di tossicita' materna (vedere paragrafo 5.3). Nella letteratura sono descritti casi nei quali e' stato dimostrato il passaggio trans-placentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. L'uso di filgrastim durante la gravidanza non e' raccomandato. Allattamento: non e' noto se filgrastim o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. Il rischio nel lattante non puo' essere escluso. Si dovra' decidere se interrompere l'allattamentoo interrompere/astenersi dalla terapia con filgrastim, tenendo in con siderazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Fertilita': Filgrastim non ha influito sulla prestazione riproduttiva osulla fertilita' nei ratti di entrambii sessi (vedere paragrafo 5.3).