ACIDO VAL S VAL RAT*30CPR500RP

Acido Valproico e sodio valproato Ratiopharm compresse a rilascio prolungato (medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita'di segnalazione delle reazioni avverse).

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici, derivati degli acidi grassi.

PRINCIPI ATTIVI

Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 200 mg disodio valproato e 87 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 300 mg di sodio valproato). Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 333 mg di sodio valproato e 145 mg di acido valproico (equivalente ad un totale di 500 mg di sodio valproato). Eccipiente con effetti noti. Acido valproico e sodio valproato ratiopharm 300mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolung ato contiene 27,7 mg di sodio. Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 500 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 46,2 mg di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: ipromellosa 4000 mPa-s, ipromellosa 15000 mPa-s, acesulfame potassico, silice colloidale idrata. Rivestimento della compressa: sodio laurilsolfato, dibutile sebacato, butile metacrilato copolimero basico, magnesio stearato, titanio diossido.

ECCIPIENTI

Per il trattamento di: attacchi epilettici generalizzati in forma di assenze, attacchi mioclonici e tonico-clonici, attacchi focali e generalizzati secondari e nel trattamento combinato di altre forme di crisi epilettiche, per es. crisi focali con sintomi semplici e complessi e crisi focali con generalizzazione secondaria, qualora queste forme non rispondano agli usuali trattamenti antiepilettici. Nota: nei bambini di eta' inferiore o uguale a tre anni, gli antiepilettici contenenti acido valproico rappresentano solo in casi eccezionali la terapia di prima scelta. Trattamento di episodi maniacali nel disturbo bipolare, quando il litio e' controindicato o non tollerato. Il proseguimento dellaterapia dopo l'episodio maniacale puo' essere preso in considerazione nei pazienti che hanno risposto alla somministrazione di valproato pe r la mania acuta.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm e' controindicato nelle seguenti situazioni: ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; anamnesi personale ofamiliare di epatopatia o gravi disfunzioni epatiche o pancreatiche; disfunzione epatica con esito fatale in un fratello durante trattamento con acido valproico; porfiria; patologie della coagulazione; difettidel ciclo dell'urea (vedere anche paragrafo 4.4); il valproato e' con troindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l'enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta' inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere il paragrafo 4.4). Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma diprevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattament o del disturbo bipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

POSOLOGIA

Nota: quando si passa da un trattamento precedente con forme farmaceutiche non a rilascio prolungato all'Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm, ci si deve assicurare che siano mantenuti adeguati livelli sierici di acido valproico. Bambine e donne in eta' fertile: il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne ineta' fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inef ficaci o non tollerati. Il valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.). Attacchi epilettici: la dose deve essere stabilita e monitorata da uno specialista su base individuale. La determinazione della dose deve essere basata primariamente sulla risposta clinica piuttosto che sul monitoraggio di routine della concentrazione sierica. La determinazione dei livelli siericipuo' risultare utile in caso di presenza di sintomi tossici o assenza di efficacia (vedere paragrafo 5.2). Lo scopo e' di ottenere l'assenz a di attacchi epilettici utilizzando la piu' bassa dose possibile. Sono raccomandati incrementi (graduali) della dose fino a raggiungere la dose efficace ottimale. Sono disponibili differenti forme farmaceutiche e dosaggi al fine di facilitare l'incremento graduale della dose e una precisa titolazione della dose di mantenimento. In monoterapia la dose abituale iniziale e' di 5-10 mg di acido valproico/kg di peso corporeo, e questa deve essere aumentata di circa 5 mg di acido valproico/kg di peso corporeo ogni 4-7 giorni. In alcuni casi, l'effetto pieno non si manifesta prima di 4-6 settimane. La dose giornaliera non deve percio' essere aumentata troppo rapidamente al di sopra delle quantita'medie. La dose media giornaliera abituale nei trattamenti a lungo ter mine e': 20 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei pazienti adulti e negli anziani, 25 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo negli adolescenti, 30 mg di acido valproico/ kg di peso corporeo nei bambini. Di conseguenza sono raccomandate, come linea guida, le seguenti dosi di mantenimento giornaliere. Eta'. Bambini **.3-6 anni. Peso corporeo: circa 15-25 kg; dose media di mantenimento: 450-600 mg*/die. 7-14 anni. Peso corporeo: circa 25-40 kg; dose media di mantenimento: 750-1200 mg*/die. Adolescenti dai 14 anni. Peso corporeo: circa 40-60 kg;dose media di mantenimento: 1000-1500 mg*/die. Adulti. Peso corporeo: da circa 60 kg; dose media di mantenimento: 1200-2100 mg*/die. * dati riferiti ai mg di sodio valproato. ** Nota: nei bambini fino ai 3 ann i di eta', si deve ricorrere preferibilmente a forme di dosaggio con un piu' basso contenuto di principio attivo (per es. soluzioni). Per iltrattamento di bambini di eta' pari o superiore ai 3 anni di eta' puo ' essere utilizzato Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm 300 mg compresse a rilascio prolungato che puo' essere diviso in due dosi uguali. Se Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm viene assunto in associazione con o come terapia sostitutiva di un medicinale somministrato in precedenza, la dose di qualsiasi altro antiepilettico somministrato contemporaneamente, in particolare il fenobarbitale, deve essere immediatamente ridotta. Se il medicinale precedente deve essere sospeso, cio' deve avvenire in modo graduale. Poiche' l'effetto di induzione enzimatica di altri antiepilettici e' reversibile, devono essere monitorati i livelli sierici di acido valproico per circa 4-6 settimanedopo l'ultima assunzione di qualsiasi principio attivo simile e, se n ecessario, la dose giornaliera deve essere ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale o ipoproteinemia, si deve prendere in considerazione l'aumento dell'acido valproico in forma libera nel siero e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Il quadro clinico, comunque, rappresenta il fattore decisivo per qualsiasi aggiustamento della dose, poiche' la determinazione della concentrazione sierica totale di acido valproico puo' portare a conclusioni errate (vedere paragrafo 5.2). Puo' essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienzarenale o aumentare il dosaggio nei pazienti in emodialisi. Il Valproa to e' dializzabile (vedere paragrafo 4.9). Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo4.4). La dose giornaliera viene somministrata in 1-2 dosi separate. E pisodi maniacali nel disturbo bipolare. Negli adulti: la dose giornaliera deve essere stabilita e controllata su base individuale dal medicocurante. La dose giornaliera iniziale raccomandata e' di 750 mg. Inol tre, negli studi clinici si e' osservato che anche una dose iniziale di 20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il piu' rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeuticaminima in grado di produrre l'effetto clinico desiderato. La dose gio rnaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose media giornalieravaria solitamente tre 1000 e 2000 mg di valproato. I pazienti che ric evono dosi giornaliere superiori a 45 mg/kg/die di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La prosecuzione del trattamento degli episodi maniacali nel disturbo bipolare deve essere adattata su baseindividuale utilizzando la dose minima efficace. Nei bambini e negli adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm nel trattamento degli episodi maniacali nel disturbobipolare non sono state valutate in pazienti di eta' inferiore ai 18 anni. Metodo e durata della somministrazione: le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte preferibilmente 1 ora prima dei pasti(lamattina a stomaco vuoto). In caso di effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale dovuti al trattamento, le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte durante o dopo i pasti. Devono essere ingerite intere oppure divise a meta', non devono essere masticate e devono essere assunte con un'abbondante quantita' di liquido (ades. un bicchiere d'acqua). La durata del trattamento viene stabilita dal medico curante. Attacchi epilettici: la terapia antiepilettica e' sempre una terapia a lungo termine.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale e mantenere in luogo asciutto per proteggere il medicinale dall'umidita'. Questo medicinale e' igroscopico. Le compresse a rilascio prolungato non devono essere rimosse dalloro foglio se non immediatamente prima della somministrazione. Il bl ister non deve essere tagliato.

AVVERTENZE

Programma di prevenzione delle gravidanze: il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Acido Valproico e Sodio Valproato ratiopharm e' controindicato nelle seguenti situazioni. Trattamento dell'epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze. Il medico prescrittore deve accertarsi che: vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie perminimizzare i rischi; la potenziale fertilita' sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita' di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; la paziente riceva una consulenza sullacontraccezione e sia in grado di rispettare la necessita' di utilizza re metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultareil sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle preca uzioni); la paziente comprenda la necessita' di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l'anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia o dei disturbi bipolari; la paziente comprenda la necessita' di consultare il proprio medico nonappena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un coll oquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda la necessita' di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarieprecauzioni associate all'utilizzo del valproato (Modulo Annuale di A ccettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donnenon sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico pr escrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine: il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita' di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi chei genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita' della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e' l'unico trattamento adeguato, e' necessario discutere della necessita' di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ognisforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l'eta' adulta. Test di gravidanza: prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta' fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione: le donne in eta' fertile cui e' stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l'intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche' una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso lecircostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista: lo specialista deve rivalutare almeno una volta l'anno se il valproato sia il trattamento piu' adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all'inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza: per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare leopzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per pa ssare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l'indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, deve consultare uno specialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattamento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituito con un trattamento alternativo prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione. In caso di gravidanza: se una donnache assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indir izzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproatoe prendere in considerazione opzioni alternative.

INTERAZIONI

Se Acido valproico e Sodio valproato ratiopharm viene assunto in combinazione con altri agenti anticonvulsivanti, possono verificarsi effetti additivi sulle concentrazioni sieriche dei principi attivi. L'acido valproico viene influenzato da: gli antiepilettici con effetti di induzione enzimatica, come il fenobarbitale, la fenitoina, il primidonee la carbamazepina, aumentano l'eliminazione dell'acido valproico e in tal modo ne riducono l'effetto. Questo deve essere tenuto in considerazione alla sospensione di questi induttori durante il trattamento con acido valproico poiche' le concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico possono aumentare nelle due settimane successive all'interruzione del trattamento con l'induttore. Il felbamato causa un aumento dose-dipendente, lineare, pari al 18% della concentrazione sierica dell'acido valproico in forma libera. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha anche il potenziale di provocare crisi convulsive. In caso di assunzione concomitante possono quindi verificarsi crisi epilettiche. Sono stati riportati diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico se somministrato in concomitanza con agenti carbapenem risultanti in una diminuzione del 60-100% dei livelli di acido valproico in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere 4.4). La concentrazione sierica di acido valproico puo' essere aumentata dall'assunzione contemporanea di cimetidina, eritromicina e fluoxetina. Tuttavia, sonostati riportati anche casi in cui l'assunzione concomitante della flu oxetina ha determinato una riduzione della concentrazione sierica dell'acido valproico. L'assunzione concomitante di acido valproico e di anticoagulanti o di acido acetilsalicilico puo' aumentare la tendenza all'emorragia. L'acido acetilsalicilico riduce inoltre il legame dell'acido valproico con le proteine plasmatiche. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l'acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. E' raccomandato pertanto un regolare monitoraggio dei parametri della coagulazione del sangue quando i due farmaci sono usati congiuntamente. La co-somministrazione di acido valproicocon metamizolo, che e' un induttore di enzimi metabolizzanti inclusi CYP2B6 e CYP3A4, puo' causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico con potenziale diminuzione dell'efficacia clinica. Pertanto, si consiglia cautela quando metamizolo e acido valproico vengono somministrati contemporaneamente; la risposta clinica e/o i livelli di farmaco devono essere monitorati in modo appropriato. L'acido valproico influenza: l'aumento delle concentrazioni di fenobarbitale dovute all'acido valproico sono di particolare importanza clinica,in quanto possono provocare profonda sedazione (soprattutto nei bambi ni). In tali casi, e' necessario ridurre la dose difenobarbitale o di primidone (il primidone viene parzialmente metabolizzato in fenobarbitale). Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio durante i primi 15 giorni di terapia combinata. Nei pazienti gia' in terapia con fenitoina, la somministrazione aggiuntiva di acido valproico o un aumento della dose di quest'ultimo puo' causare un incremento della fenitoina informa libera (concentrazione della frazione efficace non legata alle proteine) senza innalzare i livelli sierici di fenitoina totale. Cio' puo' aumentare il rischio di effetti indesiderati, in particolare danni cerebrali (vedere paragrafo 4.8). Durante terapia combinata con acido valproico e carbamazepina sono stati descritti sintomi che possono essere dovuti ad un potenziamento dell'effetto tossico della carbamazepina indotto dall'acido valproico. Il monitoraggio clinico e' particolarmente indicato all'inizio della terapia combinata e la dose deve essere aggiustata in base alle necessita'. Nei volontari sani il valproatoha spostato il diazepam dai suoi siti di legame con l'albumina plasma tica e ne ha inibito il metabolismo. Nella terapia combinata la concentrazione di diazepam libero puo' risultare aumentata, mentre la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della frazione libera del diazepam possono essere ridotti (rispettivamente del 25% e del 20%). L'emivita, tuttavia, rimane invariata. In soggetti sani il trattamento concomitante con valproato e lorazepam ha determinato una riduzione della clearance plasmatica del lorazepam di oltre il 40%. Nei bambini, ilivelli di fenitoina sierica possono aumentare in seguito alla co- so ministrazione di clonazepam ed acido valproico. L'acido valproico inibisce il metabolismo della lamotrigina e quindi puo' rendersi necessario un aggiustamento della dose di quest'ultima. Ci sono alcune evidenzeche la combinazione di lamotrigina e acido valproico puo' aumentare i l rischio di reazioni cutanee, in particolare nei bambini in quanto sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni cutanee che si sono verificate durante le prime 6 settimane dall'inizio della terapia combinata. Tali reazioni si sono parzialmente attenuate dopo interruzione dell'assunzione del medicinale o dopo un appropriato trattamento. L'acido valproico puo' aumentare i livelli sierici di felbamato di circa il 50%. Il metabolismo e il legame proteico di altre sostanze attive, quali la codeina, sono influenzati. In associazione con barbiturici, neurolettici ed antidepressivi, l'acido valproico puo' potenziare l'effetto depressivo centrale di questi farmaci. I pazienti trattati con queste associazioni devono quindi essere tenuti sotto stretta sorveglianza e la dose deve essere opportunamente adattata. Poiche' l'acido valproico viene parzialmente metabolizzato in corpi chetonici, nei pazientidiabetici con sospetta chetoacidosi deve essere considerata la possib ilita' di falsi positivi al test di eliminazione dei corpi chetonici. L'acido valproico puo' aumentare le concentrazioni sieriche di zidovudina e indurne quindi un aumento della tossicita' di zidovudina. Altre interazioni: la somministrazione concomitante di topiramato e acido valproico e' stata associata ad iperammonemia con o senza encefalopatia in pazienti che avevano tollerato entrambi i farmaci presi singolarmente. Questo evento avverso non e' dovuto ad un'interazione farmacocinetica. Puo' essere prudente esaminare i livelli di ammoniaca nel sangue nei pazienti sui quali e' stata riportata l'insorgenza di ipotermia. Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi diminuivano dopo sospensione di ciascuno dei due farmaci.

EFFETTI INDESIDERATI

Molto comune: >=1/10; comune: >=1/100, <1/10; non comune: >=1/1000, <1/100; raro: >=1/10.000, <1/1000; molto raro: <=10.000; non nota: la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: trombocitopenia o leucopenia. Sono spesso completamente reversibili in caso di continuazione della terapia e sempre reversibili alla sospensione del trattamento con acido valproico. Non comune: edema periferico, sanguinamento; raro: ridotta concentrazione di fibrinogeno; nella maggior parte dei casi senzasintomi clinici ed in particolare con alte dosi (il sodio valproato h a un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica); molto raro: la compromissione della funzionalita' del midollo osseo puo' portare a linfopenia, neutropenia, pancitopenia o anemia o agranulocitosi. Prolungato tempo di sanguinamento, come conseguenza di unaridotta concentrazione di fibrinogeno, disturbi dell'aggregazione pia strinica e/o trombocitopatia dovuta a carenza del fattore VIII/fattoredi Von Willebrand (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immuni tario. Raro: lupus eritematoso; non nota: angioedema, sindrome da Rushda Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (sindrome DRESS). Dist urbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperammoniemia isolata e moderata, senza modificazioni dei parametri di funzionalita'epatica, che non richiede l'interruzione della terapia. Sono stati ri portati inoltre casi di iperammoniemia accompagnati da sintomi neurologici. In questi casi sono necessari ulteriori accertamenti (vedere anche paragrafo 4.3 e 4.4). Comune: aumento o perdita di peso dipendenti dalla dose, aumento o perdita dell'appetito; raro: obesita'; molto raro: iponatriemia; non nota: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH(SIADH). In uno studio clinico condotto su 75 bambini, e' stata osser vata una riduzione dell'attivita' della biotinidasi durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Sono stati riportati anche deficit di biotina. Disturbi psichiatrici. Non comune: irritabilita', iperattivita' e confusione, particolarmente all'inizio del trattamento. Sono stati osservati casi di allucinazioni. Patologie del sistema nervoso. Comune: sonnolenza dipendente dalla dose, tremore o parestesie. Affaticamento e sonnolenza, apatia e atassia sono stati comunemente osservati durante il trattamento combinato con altri antiepilettici. Non comune: cefalea, spasticita', atassia, soprattutto all'inizio del trattamento. E' stata osservata encefalopatia poco dopo l'assunzione di medicinali contenenti acido valproico. La patogenesi non e' statastabilita e l'encefalopatia e' reversibile con la sospensione del med icinale. In alcuni casi sono stati osservati, elevati livelli di ammoniaca e, in terapie di associazione con fenobarbitale, e' stato descritto un aumento dei livelli di fenobarbitale. Non comuni: sono anche casi di stato di incoscienza, culminanti talora con il coma, parzialmenteassociati ad un aumento della frequenza degli attacchi epilettici. I sintomi si attenuano riducendo la posologia o interrompendo l'assunzione del medicinale. La maggioranza di questi casi si e' verificata durante terapia combinata (soprattutto con fenobarbitale) o a seguito di un rapido aumento della dose. In casi rari, soprattutto con alte dosi oin caso di terapia combinata con altri antiepilettici, sono state des critte encefalopatia cronica con sintomi neurologici e disturbi della funzione corticale superiore. La patogenesi di tali disturbi non e' stata stabilita con precisione. Raro: diplopia. Molto raro: demenza in associazione con atrofia cerebrale, reversibile con l'interruzione dell'assunzione del medicinale. E' stata segnalata l'insorgenza di una sindrome parkinsoniana reversibile. Nella terapia a lungo termine con acido valproico in combinazione con altri antiepilettici, in particolare fenitoina, possono manifestarsi segni di danno cerebrale (encefalopatia): aumento degli attacchi epilettici, mancanza di stimoli, stupore, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi motori (discinesia di tipo corea) e alterazioni gravi e generalizzate dell'EEG. Non nota: sedazione, disturbi extrapiramidali. Patologie dell'orecchio e del labirinto: e' stato osservato tinnito. E' stata riportata perdita dell'udito reversibile o irreversibile, ma non e' stata definita una relazione di causalita' con medicinali contenenti acido valproico. Patologie vascolari. Raro: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie gastrointestinali. Non comune: ipersalivazione, diarrea. Soprattutto all'inizio della terapia vi sono state segnalazioni non comuni di disturbi gastrointestinali (nausea, mal di stomaco), che di solito scompaiono dopo pochi giorni anche proseguendo la terapia. Raro: danno pancreatico, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari. Non comune: si puo' verificare disfunzione epatica grave (talvolta fatale) non dipendente dalla dose. Nei bambini, in particolar modo in quelli trattati con terapie combinate con altri antiepilettici, il rischio di dannoepatico e' notevolmente piu' elevato (vedere paragrafo 4.4). Patologi e della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: perdita di capelli temporanea dipendente dalla dose, assottigliamento dei capelli, patologie di unghie e letto ungeale; raro: eritema multiforme; molto raro: gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica o sindrome di Lyell). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: sono stati segnalati casi di diminuzione della densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture nei pazienti in terapia a lungo termine con acido valproico. Il meccanismoattraverso il quale l'acido valproico influenza il metabolismo osseo non e' stato ancora identificato. Patologie renali e urinarie. Comune:incontinenza urinaria; non comune: insufficienza renale; raro: enures i, nefrite tubulointerstiziale, Sindrome di Fanconi reversibile (acidosi metabolica, fosfaturia, amminoaciduria, glicosuria), ma il meccanismo d'insorgenza non e' ancora stato chiarito. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: mestruazioni irregolari; raro: amenorrea, dismenorrea, elevati livelli di testosterone e ovaio policistico. Patologie congenite, familiari e genetiche. Non nota: malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto raro: ipotermia, reversibile con l'interruzione del trattamento con acido valproico.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un'alternativa adeguata per trattare l'epilessia. Il valproato e' controindicato nelle donne in eta' fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicita' ed effetti sullo sviluppo. Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato: sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati frequentemente a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato e' associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. E' stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nelle specie animali che negli umani (vedere paragrafo 5.2). Malformazioni congenite: i dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio e' pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un'accresciuta incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni piu' comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l'aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell'organismo. L'esposizione nell'utero a valproato puo' anche provocare danni all'udito o sordita' a causa di malformazionidell'orecchio e / o del naso (effetto secondario) e / o tossicita' di retta sulla funzione uditiva. I casi descrivono sia la sordita' unilaterale che bilaterale o danni all'udito. I risultati non sono stati riportati per tutti i casi. La maggior parte dei casi di cui vi sono risultati noti non ha mostrato segni di recupero della funzione uditiva. L'esposizione in utero al valproato puo' provocare malformazioni oculari (inclusi colobomi e microftalmo) che sono state segnalate insieme adaltre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono i nfluenzare la vista. Disturbi dello sviluppo: i dati hanno dimostrato che l'esposizione a valproato in utero puo' avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non puo' essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non e' certo e la possibilita' di rischio nell'intero corso della gravidanza non puo' essere esclusa. Gli studi su bambini in eta' prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacita' intellettive, scarse capacita' di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in eta' scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sonoevidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromis sione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilita' di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattivita' (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD). Bambine e donne in eta' fertile (vedere sopra e il paragrafo 4.4). Se una donna pianifica una gravidanza: per l'indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell'epilessia deve rivalutare laterapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutic he alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non e' possibile, la donna deve ricevere un'ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Per l'indicazione disturbo bipolare, se una donna pianifica una gravidanza, si deve consultare unospecialista esperto nella gestione del disturbo bipolare e il trattam ento con valproato deve essere interrotto e, se necessario, sostituitocon un trattamento alternativo prima del concepimento e prima e di in terrompere la contraccezione. Donne in gravidanza: il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e' controindicato in gravidanza come trattamento per l'epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali,nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un'attent a valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l'epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L'utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato puo' essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta.