ADVATE*FL 1500UI+FL SOLV 2ML

ADVATE POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascun flaconcino contiene nominalmente 250 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 125 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 500 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 250 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 1000 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 500 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 1500 UI fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa. ADVATE contiene approssimativamente 750 UI per mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa, dopo ricostituzione. Il titolo (UI) viene determinato per mezzo del test cromogenico della Farmacopeaeuropea. L'attivita' specifica di ADVATE e' di circa 4.000-10.000 UI/ mg di proteina. Octocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano [rDNA]) e' una proteina purificata composta da 2.332 aminoacidi. E' ottenuto con la tecnologia del DNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO). Preparato senza l'aggiunta di alcuna proteina (esogena) umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia durante il processo di purificazione, sia nella formulazione finale. Eccipienti con effetti noti: questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Polvere: mannitolo, sodio cloruro, istidina, trealosio, calcio cloruro, trometamolo, polisorbato 80, glutatione (ridotto). Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ADVATE e' indicato in tutte le fasce di eta'.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alle proteine murine o di criceto.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia e con un supporto di rianimazione immediatamente disponibile in caso di anafilassi. Posologia: la dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravita' del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall'entita' dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unita' di fattoreVIII viene espresso in Unita' Internazionali (UI), riferite allo stan dard WHO per i concentrati di fattore VIII. L'attivita' plasmatica delfattore VIII e' espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in unita' internazionali (riferite allo standard interna zionale per il fattore VIII plasmatico). Una Unita' Internazionale (UI) di attivita' di fattore VIII e' equivalente alla quantita' di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale. Trattamento: la stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attivita' plasmatica di fattore VIII di 2 UI/dL. La dose necessaria vienedeterminata per mezzo della seguente formula: Unita' (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5. Ne ll'eventualita' dei seguenti episodi emorragici, l'attivita' di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attivita' plasmatica determinati (in% o in UI/dL) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. Il seguente elenco puo' essere utilizzato come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia. GUIdaper il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia. Emorragie. Grav ita' dell'emorragia/ tipo di intervento chirurgico: emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o del cavo orale. Livello di fattore viii richiesto (%) o (UI/dL): 20-40; frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 12-24 ore (8-24 ore per pazienti di eta' inferiore a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l'episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione. Gravita' dell'emorragia/ tipo di intervento chirurgico: emartri piu' estesi, emorragie intramuscolari o ematomi.Livello di fattore viii richiesto (%) o (UI/dL): 30-60; frequenza del le somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 12- 24 ore (8-24 ore per pazienti di eta' inferiore a 6 anni) per 3-4 giorni o piu', fino alla scomparsa del dolore e dell'invalidita' acuta. Gravita' dell'emorragia/ tipo di intervento chirurgico: emorragie a rischio per la vita. Livello di fattore viii richiesto (%) o (UI/dL): 60-100; frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 8-24 ore (6-12 ore per pazienti di eta' inferiore a 6 anni) fino alla risoluzione dell'evento. Interventichirurgici. Gravita' dell'emorragia/ tipo di intervento chirurgico: m inori, incluse le estrazioni dentarie. Livello di fattore viii richiesto (%) o (UI/dL): 30- 60; frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di eta' inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione. Gravita' dell'emorragia/ tipo di intervento chirurgico: maggiori livello di fattore viii richiesto (%) o (UI/dL): 80-100 (pre- e post-intervento); frequenza delle somministrazioni (h)/durata della terapia (gg): ripetere l'iniezione ogni 8-24 ore (6-24 ore per pazienti di eta' inferiore a 6 anni) fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l'attivita' del fattore viii a valori compresi tra il 30-60% (UI/dL). La dose e la frequenza della somministrazione devonoessere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso. In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) pos sono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula. Durante il trattamento e' consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, e' indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo della determinazione dell'attivita' plasmatica del fattore VIII. La risposta verso il fattore VIII puo' variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita. Profilassi: per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. Popolazione pediatrica: per il trattamento, la dose nei pazienti pediatrici (da 0 a18 anni di eta') non differisce da quella dei pazienti adulti. Per la terapia profilattica nei pazienti al di sotto dei 6 anni di eta', son o raccomandate dosi da 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, 3-4 volte alla settimana. Modo di somministrazione: ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa. In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario e' necessario un training appropriato.E' necessario determinare la velocita' di somministrazione, in modo d a non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 mL/min. Dopo la ricostituzione, la soluzione e' limpida, incolore, priva di corpiestranei e ha un pH da 6,7 a 7,3. Per le istruzioni sulla ricostituzi one del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6

CONSERVAZIONE

Conservare in frigorifero (2 - 8 gradi C.). Non congelare. ADVATE con dispositivo BAXJECT II: tenere il flaconcino del prodotto nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. ADVATE nel sistema BAXJECT III: tenere il blister sigillato nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Ipersensibilita': sono state riportate reazioni di ipersensibilita' ditipo allergico, tra cui l'anafilassi, con l'ADVATE. Il prodotto conti ene tracce di proteine murine e di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilita', i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilita', che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock. A causa della diminuzione del volume di iniezione di ADVATE ricostituito con 2mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, se si verifica no reazioni di ipersensibilita', c'e' meno tempo per intervenire interrompendo l'iniezione. Pertanto, si consiglia di porre particolare attenzione durante l'iniezione di ADVATE ricostituito con 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, soprattutto nei pazienti pediatrici. Inibitori: la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attivita' procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unita' Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori e' correlato alla severita' della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giornidall'esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso t itolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti gia' in precedenza trattati con piu' di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppodi inibitori dipendera' dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a ba sso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se nonsi ottengono i livelli plasmatici di attivita' del fattore VIII attes i, o se l'emorragia non e' controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, laterapia con fattore VIII puo' non essere efficace e devono essere pre se in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Somministrazione errata di ADVATE: nel caso di ADVATE ricostituito in 2 mL di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, la somministrazione errata (endoarteriosa e paravenosa) puo' portare a lievi reazioni a breve termine a livello della sede di iniezione, come contusione ed eritema. Complicazioni correlate a catetere nel trattamento: se e' necessario il dispositivo per accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere. Considerazioni correlate all'eccipiente. Sodio: questo medicinale contiene 10 mg di sodio per flaconcino, equivalente allo 0,5% dell'assunzione massimagiornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il numero di lotto del prodotto medicinale, si raccomanda vivamente di prendere nota del nome e del numero di lotto del prodotto a ogni somministrazione di ADVATE a un paziente. Popolazione pediatrica: le avvertenze e le precauzioni riportate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi d'interazione con ADVATE.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, peruna segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le A DR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre. Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilita' o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcunicasi possono evolvere in grave anafilassi (incluso shock). Si puo' os servare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilita' correlate. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) puo' verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ADVATE. L'eventuale presenza di inibitori si manifestera' come un'insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Elenco delle reazioni avverse: il seguente elenco riporta la frequenza delle reazioni avverse da farmaco in sperimentazioni cliniche e quelle riportate spontaneamente. Il seguente elenco mostra la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito). La frequenza e' statavalutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (>=1/10), comu ne (>=1/100,<1/10), non comune (>=1/1.000,<1/100), raro (>=1/10.000,<1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravita' decrescente. Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici e quelle riportate spontaneamente. Infezionied infestazioni. Non comune: influenza, laringite, linfangite. Patolo gie del sistema emolinfopoietico. Non comune (PTP)^d molto comune (PUP)^d: inibizione del fattore VIII; non comune: linfangite. Disturbi delsistema immunitario. Non nota: reazione anafilattica, ipersensibilita '^c. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiro, compromissione della memoria, Sincope, tremore, emicrania, disgeusia. Patologie dell'occhio. Non comune: infiammazione oculare. Patologie cardiache. Non comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Non comune: ematoma, vampata di calore, pallore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea. Patologie gastrointestinali.Non comune: diarrea, dolore addominale superiore, nausea, vomito. Pat ologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, esantema, iperidrosi, orticaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia; non comune: edema periferico, dolore toracico, fastidio al torace, brividi, sensazione di anormalita', ematoma in sede di puntura vasale; non nota: stanchezza, reazione in sede di iniezione, malessere. Esami diagnostici. Non comune: conta dei monociti aumentata, abbassamento livello fattore VIII della coagulazione^b, ematocrito diminuito, analisi di laboratorio anormale. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Non comune: complicanza post-procedurale, emorragia post-procedurale, reazione in sede procedurale. a) Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418). b) L'imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si e' verificata in un paziente durante l'infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l'intervento). L'emostasi e' stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattoreVIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeg uati entro il 15. giorno post-operatorio. I test per l'inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi. c) Le ADR sono spiegate nella sezione seguente. d) La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza. Descrizione delle reazioni avverse selezionate ADR specifiche per i residui del processo di produzione: dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare diovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi ma senza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l'alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costantio picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, e santema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio. Ipersensibilita': le reazioni di tipo allergico includono l'anafilassi e si sono manifestate con capogiro,parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e pruri to. Popolazione pediatrica: a parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenzenelle ADR specifiche per l'eta'. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII. A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l'impiego di fattore VIII durante la gravidanzae l'allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l'allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.