AVERELIX*28CPR RIV 75MG

AVERELIX 75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiaggreganti piastrinici, esclusa l'eparina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come clopidogrel idrogenosolfato). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 191,375 mg di lattosio e 4 mg di olio di ricino idrogenato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, silice anidra colloidale, olio di ricino idrogenato, dimeticone. Film di rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa 2910/ipromellosa (E464), macrogol 400, diossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172).

ECCIPIENTI

Prevenzione secondaria degli eventi aterotrombotici. Clopidogrel e' indicato in: pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni a meno di 35 giorni), ictus ischemico (da 7 giorni a meno di 6 mesi) o arteriopatia periferica comprovata. Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent dopo intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA).Infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST, in associazi one con ASA in pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica. In pazienti con attacco ischemico transitorio (TIA) a rischio da moderato ad alto o ictus ischemico minore (IS). Clopidogrelin associazione con ASA e' indicato in: pazienti adulti con TIA a ris chio da moderato ad alto (punteggio ABCD2 [1] >=4) o IS minore (NIHSS [2] <=3) entro 24 ore dall'evento TIA o IS. Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale: nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che hanno almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, che non sono candidati al trattamento con antagonisti della vitamina K e che hanno un basso rischio di sanguinamento, clopidogrel e' indicato in associazione con ASA nella prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, incluso l'ictus. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 2 o al paragrafo 6.1. Compromissione epatica grave. Sanguinamento patologico in atto come ulcera peptica o emorragia intracranica.

POSOLOGIA

Posologia. Adulti e popolazione anziana: clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg. In pazienti affetti da sindrome coronarica acuta: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico da 300 mg, 600 mg. Una dose di carico di 600 mg puo' essere presa in considerazione nei pazienti di eta' <75 anni quando e' previsto un intervento coronarico percutaneo (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con clopidogrel deve continuare con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un rischio maggiore di sanguinamento, si raccomanda di non superare la dose di ASA di100 mg. La durata ottimale del trattamento non e' stata formalmente s tabilita. I dati degli studi clinici sostengono l'uso fino a 12 mesi, con il beneficio massimo osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1). Infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg iniziando con una dose di carico da 300 mg in associazione con ASA e con o senzatrombolitici. Per i pazienti trattati con sola terapia farmacologica di oltre 75 anni d'eta', clopidogrel deve essere somministrato senza dose di carico iniziale. La terapia combinata deve essere iniziata prima possibile dopo la comparsa dei sintomi e continuata per almeno quattro settimane. Il beneficio dell'associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non e' stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1). Pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto o IS minore: ai pazienti adulti con TIA a rischio da moderato ad alto (punteggio ABCD2 >=4) o IS minore (NIHSS <=3) deve essere somministrata una dose di carico di clopidogrel 300 mg seguita da clopidogrel 75 mg una volta al giorno in combinazione con ASA (75 mg -100 mg una volta al giorno). Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall'evento e continuato per 21 giorni, seguito da una singola terapia antipiastrinica. Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg. Il trattamento con ASA (75-100 mg al giorno) deve essere iniziato e proseguito in associazione con clopidogrel (vedere paragrafo5.1). Se si dimentica una dose; entro meno di 12 ore dopo l'orario st abilito: i pazienti devono prendere la dose immediatamente e poi prendere la dose successiva all'orario stabilito. Per piu' di 12 ore: i pazienti devono prendere la dose successiva all'orario stabilito e non devono prendere una dose doppia. Popolazione pediatrica: clopidogrel nondeve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia ( vedere paragrafo 5.1). Compromissione renale: l'esperienza terapeuticanei pazienti con compromissione renale e' limitata (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: l'esperienza terapeutica nei pazienti con malattia epatica moderata che possono avere una diatesi emorragica e' limitata (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione: per uso orale. Puo' essere somministrato con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Sanguinamento e disturbi ematologici: dato il rischio di sanguinamentoe reazioni avverse ematologiche, deve essere tempestivamente consider ata la determinazione della conta ematica e/o l'esecuzione di altri esami appropriati ogni qual volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Cosi' come per altri agenti antipiastrinici, clopidogrel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di un maggiore sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche, e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori della Cox-2, o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), o forti induttori del CYP2C19 o altri farmaci associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulantiorali non e' raccomandata dato che puo' aumentare l'intensita' dei sa nguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Se un paziente deve sottoporsi a intervento chirurgico elettivo per il quale un'attivita' antipiastrinica e' temporaneamente non consigliabile, l'utilizzo di clopidogrel deveessere interrotto 7 giorni prima dell'intervento. Prima di sottoporsi a eventuali interventi chirurgici, e prima di assumere nuovi medicina li, i pazienti devono avvisare il medico e il dentista che stanno prendendo clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e vausato con cautela nei pazienti che presentano lesioni a tendenza emor ragica (soprattutto gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) puo' prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico di ogni sanguinamento anomalo (per localizzazione o durata) che si possa manifestare. L'uso della dose di carico di clopidogrel 600 mg non e' raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST e di eta' >=75 anni a causa dell'aumentato rischio di sanguinamento in questa popolazione. Porpora trombocitopenica trombotica (TTP): la porpora trombocitopenica trombotica(TTP) e' stata segnalata molto di rado dopo l'uso di clopidogrel, tal volta dopo una breve esposizione. Questa condizione e' caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, in associazione con problemi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP e' unacondizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediat o, inclusa la plasmaferesi. Emofilia acquisita: l'emofilia acquisita e' stata riportata in seguito all'uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l'emofilia acquisita deve essere presa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere gestiti e trattati da medici specialisti e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Ictus ischemico recente. Inizio della terapia: nei pazienti con IS acuto minore o con TIA arischio da moderato ad alto, la doppia terapia antipiastrinica (clopi dogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall'insorgenza dell'evento. Non sono disponibili dati sul rapporto rischio-beneficio della doppia terapia antipiastrinica a breve termine nei pazienti con IS acuto minore o TIA a rischio da moderato ad alto, con una storia di emorragia intracranica (non traumatica). Nei pazienti con IS non minore, lamonoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo dopo i primi 7 giorni dall'evento. Pazienti con IS non minore (NIHSS> 4): data la mancanza di dati, l'uso della doppia terapia antipiastrinica non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.1). IS minore recente o TIA a rischio da moderato ad alto in pazienti per i quali e' indicato o pianificato l'intervento. Non ci sono dati a supporto dell'uso della doppia terapia antipiastrinica in pazienti per i quali e' indicato il trattamento con endoarteriectomia carotidea o trombectomia intravascolare, o in pazienti in attesa di trombolisi o terapia anticoagulante. La doppia terapia antipiastrinica non e' raccomandata in queste situazioni. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti che sono deboli metabolizzatori di CYP2C19, clopidogrel alle dosi raccomandate forma una quantita' inferiore del metabolita attivo di clopidogrel e possiede un effetto minore sulla funzione piastrinica. Sono disponibili test per identificare il genotipo di CYP2C19 del paziente.

INTERAZIONI

Medicinali associati a rischio di sanguinamento : esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non e' raccomandata dato che puo' aumentare l'intensita' dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Sebbene la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non abbia modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l'INR (International Normalised Ratio - rapporto internazionale normalizzato) nei pazienti che ricevevano una terapia alungo termine con warfarin, la somministrazione concomitante di clopi dogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendenti sull'emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono allo stesso tempo inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta mediata da clopidogrel, ma clopidogrel potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica collagene-indotta. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno non ha prolungato sig nificativamente il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi, l'usoconcomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4 ). Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno (vedere paragrafo 5.1). Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, la somministrazione di clopidogrel nonha richiesto alcuna modifica della dose di eparina e non ha modificat o l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel ed eparina e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi, l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino o non fibrino specifici ed eparine e' stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo risulta simile a quella osservata quando agenti trombolitici ed eparina sono somministrati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8). FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia, per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente none' chiaro se esista un aumento nel rischio di sanguinamento gastroint estinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS, compresi gli inibitori della Cox-2, e di clopidogrel va eseguita con cautela (vedere paragrafo 4.4). Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): dal momento che gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti. Induttori del CYP2C19: poiche' clopidogrel e' metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicinali che inducono l'attivita' di questo enzima porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rifampicina induce fortemente il CYP2C19, determinando sia un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia un'inibizione piastrinica, che in particolare puo' potenziare il rischio di sanguinamento. A titolo precauzionale, l'uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2C19: poiche' clopidogrel viene metabolizzato a formare il suo metabolita attivo, in parte da CYP2C19, l'uso di medicinali che inibiscono l'attivita' di questoenzima produce verosimilmente livelli farmacologici ridotti del metab olita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione e' incerta. A titolo precauzionale va scoraggiato l'uso concomitantedi inibitori forti o moderati di CYP2C19 (vedere paragrafi 4.4. e 5.2 ). Medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz. Inibitori della pompa protonica (PPI): omeprazolo 80 mg somministrato una volta al giorno allo stesso tempo di clopidogrel o con 12 ore di distanza tra la somministrazione dei due farmaci ha ridotto l'esposizione del metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La riduzione era associata a riduzioni del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento) nell'inibizione dell'aggregazione piastrinica. E' prevedibile che esomeprazolo fornisca un'interazione simile con clopidogrel. Sia gli studi osservazionali che gli studi clinici hanno riportato dati incoerenti sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l'uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: la sicurezza di clopidogrel e' stata valutata in oltre 44.000 pazienti arruolati in studi clinici, tra cui 12.000 pazienti trattati per 1 anno e oltre. Nel complesso, clopidogrel, alla dose di 75 mg/die e' risultato comparabile ad ASA 325 mg/die nello studio CAPRIE, indipendentemente da eta', sesso e razza dei pazienti. Di seguito sono discusse le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A. In aggiunta all'esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento e' la reazione piu' comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell'esperienza post-marketing ed e' stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE, sia nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l'incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento e' stata del 9,3%. L'incidenza dei casi gravi era simile per clopidogrel e per ASA. Nello studio CURE, non si e' verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi a intervento di bypass coronarico in pazienti che avevano interrotto la terapia per piu' di cinque giorni prima dell'intervento. Nei pazienti rimasti in terapia nei cinque giorni precedenti l'intervento di bypass, la frequenza di eventi e' stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY e' stato osservato un aumento complessivo del sanguinamento nel gruppo conclopidogrel + ASA, rispetto al gruppo con placebo + ASA. L'incidenza di sanguinamento maggiore e' stata simile fra i gruppi. Il risultato e' stato coerente tra i sottogruppi di pazienti definiti in base alle caratteristiche iniziali e al tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamento maggiore non cerebrale o di sanguinamento cerebrale e' stato basso e simile in entrambi i gruppi. Nello studio ACTIVE-A, il tasso di sanguinamento maggiore e' stato maggiore nel gruppo con clopidogrel + ASA, rispetto algruppo con placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). Il sanguinamento maggior e e' stato prevalentemente di origine extracranica in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo con clopidogrel + ASA, e 3,5% nel gruppo con placebo + ASA), principalmente dal tratto gastrointestinale (3,5% contro 1,8%). Nel gruppo con clopidogrel + ASA vi e' stato un eccesso di sanguinamento intracranico rispetto al gruppo con placebo + ASA (1,4% contro 0,8%, rispettivamente). Tra i gruppi non ci sono state differenze statisticamente significative nei tassi di sanguinamento fatale (1,1% nel gruppo con clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo con placebo + ASA) e diictus emorragico (0,8% e 0,6%, rispettivamente). Elenco delle reazion i averse: riporta le reazioni avverse manifestate durante gli studi clinici o segnalate spontaneamente. La loro frequenza e' definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base d ei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro: neutropenia, inclusa neutropenia grave; molto raro, non nota*: porpora trombocitopenica trombotica (ptt) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia severa, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia. Patologie cardiache. Molto raro, non nota*: sindrome di kounis (angina allergicavasospastica/infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazio ne di ipersensibilita' dovuta a clopidogrel *. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro, non nota*: malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilita' tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)*, sindrome insulinicaautoimmune, che puo' portare a ipoglicemia severa, in particolare nei pazienti consottotipo hla dra4 (piu' frequente nella popolazione giap ponese)*. Disturbi psichiatrici. Molto raro, non nota*: allucinazioni,stato confusionale. Patologie del sistema nervoso. Non comune: sangui namento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri; molto raro, non nota*: alterazioni del gusto, ageusia. Patologie dell'occhio. Non comune: sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico); patologie dell'orecchioe del labirinto. Raro: vertigini. Patologie vascolari. Comune: ematom a; molto raro, non nota*: emorragia grave, emorragia della ferita chirurgica, vasculite, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epistassi; molto raro, non nota*: sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila. Patologie gastrointestinali. Comune: emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale,dispepsia; non comune: ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza; raro: emorragia retroperitoneale; molto raro, non nota*: emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa olinfocitica), stomatite.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: poiche' non sono disponibili dati clinici sull'esposizionea clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale e' preferibile non usare clopidogrel durante la gestazione. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: non e' noto se clopidogrel sia escreto nel latte umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte materno. Come misura precauzionale, non si deve continuare l'allattamento durante il trattamento con Averelix 75 mg compresse rivestite con film. Fertilita': clopidogrel non ha mostrato di alterare lafertilita' negli studi su animali.