AZAFOR*50CPR RIV 50MG

AZAFOR 50MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Altri agenti immunosoppressori.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 50mg di azatioprina. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, mannitolo, amido di mais, povidone K25, sodio crosscaramelloso, fumarato sodio stearilico. Rivestimento della compressa: ipromelloso, macrogol 400.

ECCIPIENTI

Azafor e' indicato nei regimi immunosoppressivi in aggiunta ad agenti immunosoppressivi che costituiscono il trattamento di base (immunosoppressione di base). Azafor e' indicato in combinazione ad altri agenti immunosoppressivi per la profilassi del rigetto di trapianti in pazienti riceventi trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas. Azafor e' indicato, sia da solo, sia in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nelle forme gravi delle seguenti malattie, in pazienti intolleranti agli steroidi o steroido-dipendenti e nei quali la risposta terapeutica risulti inadeguata nonostante un uso di steroidi ad alte dosi: artrite reumatoide attiva grave noncontrollabile da agenti meno tossici (disease modifying anti-rheumati c drugs, DMARDs); forme gravi o moderatamente gravi di malattie infiammatorie intestinali (malattia di Crohn o colite ulcerosa); lupus eritematoso sistemico; dermatomiosite; epatite cronica attiva autoimmune; poliarterite nodosa; anemia emolitica autoimmune refrattaria; porpora trombocitopenica idiopatica cronica refrattaria.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' all'azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell'azatioprina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Infezioni gravi. Grave compromissione della funzione epaticao del midollo osseo. Pancreatite. Utilizzo di un qualsiasi vaccino vi vo, in particolare BCG, vaiolo, febbre gialla. Gravidanza, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.6). Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Per uso orale. Le compresse di Azafor vanno ingerite con almeno un bicchiere di liquido (200ml). Le compresse vanno assunte durante i pasti.Posologia: trapianto, a seconda del regime immunosoppressivo prescelt o, la dose giornaliera fino a 5mg/kg di peso corporeo puo' essere somministrata dal primo giorno di terapia. La dose di mantenimento puo' essere di 1-4mg/kg/die e va modificata in base alle condizioni cliniche ed alla tolleranza ematologica. Altre condizioni: in generale, la doseiniziale e' di 1-3mg/kg/die e va modificata in base alla risposta cli nica (che puo' non essere evidente per settimane o mesi) ed alla tolleranza ematologica. Per il trattamento dell'epatite cronica attiva la dose e' solitamente compresa tra 1 e 1,5mg/kg/die. Nel momento in cui si evidenzia la risposta terapeutica va presa in considerazione la possibilita' di ridurre la dose di mantenimento a quella minima efficace. Qualora non si evidenziassero miglioramenti della condizione del paziente entro 3-6 mesi, occorre prendere in considerazione la sospensione del farmaco. La dose di mantenimento richiesta puo' andare da meno di 1 a 3 mg/kg/die in funzione delle condizioni cliniche del paziente e della risposta individuale compresa la tolleranza ematologica. Uso in pazienti con compromissione della funzione renale e/o epatica: in pazienti con disfunzione renale e /o disfunzione epatica da lieve a moderata, si devono utilizzare dosi piu' basse. L'Azatioprina e' controindicata nell'insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Anziani: non sono disponibili informazioni specifiche sulla tollerabilita' dell'azatioprina nel paziente anziano. Si raccomanda di utilizzare le dosi minime del normale intervallo delle dosi (per i controlli ematologici vedere paragrafo 4.4). Qualora sia somministrato allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo in concomitanza all'azatioprina, la dose dell'azatioprina deve essere ridotta a un quarto della dose originale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica: i dati sono insufficientiper raccomandare l'uso dell'Azatioprina per il trattamento dell'artri te cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa. Per le altre indicazioni, la dose consigliata per i bambini e gli adolescenti e' la stessa di quella degli adulti. Pazienti con deficit di TPMT: pazienti con attivita' ereditaria scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) presentanoun rischio maggiore di grave tossicita' da azatioprina a seguito di d osi convenzionali di azatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non e' stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT puo' tollerare le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con variante NUDT15: i pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicita' severa da 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedereparagrafo 4.4). E' possibile valutare l'opportunita' di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con azatioprina. In ogni caso, e' necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo. Possono essere necessarie settimane o mesi per osservare l'effetto terapeutico. Il farmaco puo' essere assunto per periodi prolungati salvo che il paziente non sia in grado di tollerarlo. In condizioniquali artrite reumatoide e talune malattie ematologiche il trattament o puo' essere interrotto dopo un certo periodo senza problemi. La sospensione dell'Azatioprina deve sempre essere graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio. Modo di somministrazione: la frattura della compressa rivestita con film dovrebbe essere evitata a meno che non sianecessaria per la sospensione graduale del farmaco (vedere paragrafi 4.4 e 6.6). Per una dose appropriata a lungo termine, se necessario, si dovrebbe ricorrere a prodotti contenenti 25mg di azatioprina.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

L'immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialita' di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto non e' raccomandata l'immunizzazione con vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento con azatioprina (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). Non si consiglia la somministrazione concomitante di ribavirina ed azatioprina. La ribavirina puo' ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicita' di azatioprina (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio: l'uso delle compresse rivestite con film di azatioprina puo' comportare potenziali danni; le compresse quindi non vanno prescritte qualora non sia possibile monitorare adeguatamente il paziente per gli effetti tossici durantela durata del trattamento. Deve essere prestata particolare attenzion e nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre ila dose di mantenimento alla minima richiesta per la risposta clinica. Durante le prime 8 settimane di trattamento deve esser effettuato un esame ematologico completo, comprensivo della conta piastrinica, almeno una volta alla settimana. Tali controlli devono essere piu' frequenti in caso di: utilizzo di alte dosi nei pazienti anziani, in caso di compromissione della funzione renale, in caso di compromissione della funzione epatica lieve-moderata (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2), in caso di compromissione lieve-moderata della funzionalita' del midollo osseo (vedere anche il paragrafo 4.2), splenomegalia La frequenza dei controlli ematologici puo' essere ridotta dopo otto settimane. E' consigliabile un conteggio ematologico completo ogni mese o almeno ad intervalli non superiori ai tre mesi. Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, in quantoi leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interr uzione del trattamento. I pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il loro medico qualora osservino ulcerazioni della gola, febbre, infezioni, ematomi, sanguinamento o altri segni di soppressione midollare. La soppressione midollare e' reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente. In particolare, nei pazienticon compromissione epatica, la funzionalita' del fegato deve essere c ontrollata regolarmente. Un monitoraggio piu' frequente puo' essere consigliabile in quei pazienti con malattie epatiche preesistenti o che ricevono terapie potenzialmente epatotossiche. Il paziente deve essereistruito ad interrompere azatioprina immediatamente se compare ittero . Si richiede uno stretto monitoraggio ematologico qualora l'azatioprina sia somministrata insieme a: o allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) o derivati dell'acido aminosalicilico, quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedere paragrafo 4.5)o ACE inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometac ina (vedere paragrafo 4.5) o farmaci con proprieta' citostatiche/mielosoppressive (vedere paragrafo 4.5). Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all'effetto mielosoppressivo della azatioprina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con azatioprina. Questo problema puo'essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea con farmaci ch e inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. In individui che ricevevano 6-mercaptopurina (il metabolita attivo di azatioprina) in combinazione con altri citotossici, e' stata anche segnalata una possibile associazione tra una riduzione dell'attivita' del TPMT e leucemie e mielodisplasie secondarie (vedere paragrafo 4.8). Alcuni laboratori effettuano test per la deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicita' grave. Pertanto l'attento monitoraggio della conta ematica e' sempre necessario. Puo' essere necessario ridurre la dose di azatioprina quando questo farmaco e' associato ad altri farmaciper i quali la tossicita' primaria o secondaria sia la mielosoppressi one (vedere paragrafo 4.5). Se l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo vengono somministrati insieme all'azatioprina, la dose dell'azatioprina deve essere ridotta ad un quarto della dose originale (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Agenti bloccanti neuromuscolari: e' necessaria particolare attenzione quando azatioprina e' somministrata in concomitanza ad agenti bloccanti neuromuscolari come ad esempio atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (noto anche come succinilcolina)(vedere paragrafo 4.5). L'anestesista deve controllare se ai pazienti sia stata somministrata azatioprina prima di un intervento chirurgico . I parametri della coagulazione devono essere strettamente monitoratiqualora anticoagulanti di tipo cumarinico siano somministrati unitame nte all'azatioprina (vedere paragrafo 4.5). La sospensione dell'azatioprina puo' comportare un grave peggioramento della condizione, ad esempio nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell'epatite autoimmune. La sospensione dell'azatioprina deve sempre avvenire in modo graduale ed effettuata sotto stretto monitoraggio. Particolare cautela deve essere esercitata inpazienti con infezioni acute non trattate (vedere anche paragrafo 4.3 ). I pazienti in trattamento concomitante con farmaci citotossici possono assumere l'azatioprina solo sotto supervisione. Qualora vengano somministrati vaccini inattivati o tossoidi insieme all'azatioprina, la risposta immune deve sempre essere controllata mediante la determinazione del titolo. Infezioni: i pazienti trattati con 6-mercaptopurina dasola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i cor ticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilita' a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere piu' gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati. Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l'opportunita' di eseguire test sierologici per l'epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l'ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica. Pazienti con variante di NUDT15: i pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicita' severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine

INTERAZIONI

Cibo, latte e derivati del latte: la somministrazione di azatioprina con cibo puo' diminuire leggermente l'esposizione sistemica, tuttavia e' improbabile che questo possa avere rilevanza clinica (vedere paragrafo 4.8). Pertanto azatioprina puo' essere assunta con o senza cibo ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e puo' pertanto portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche della 6-mercaptopurina (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Vaccini: l'attivita' immunosoppressiva dell'azatioprina puo' condurre ad unarisposta atipica e potenzialmente pericolosa ai vaccini vivi e quindi , teoricamente, la somministrazione di vaccini vivi a pazienti in trattamento con azatioprina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). E' probabile una risposta ridotta ai vaccini uccisi, cosi' come e' stata osservata in pazienti sottoposti a vaccinazione anti-epatite B, trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi. Uno studio clinico di piccole dimensioni ha indicato che le dosi terapeutiche standard di azatioprina non interferiscono con la risposta al vaccino polivalente anti-pneumococco, come verificato sulla base della concentrazione media di anticorpi specifici anticapsulari (vedere paragrafo 4.4). Effetti di medicinali concomitanti su azatioprina ribavirina: la ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando ad una piu' bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E' stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante non e' consigliata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Agenti citostatici/mielosoppressori (vedere paragrafo 4.4): la sommin istrazione concomitante di agenti citostatici, o medicinali che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata. Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra azatioprina e co-trimossazolo. Qualora l'azatioprina venga assunta in concomitanza ad altri immunosoppressori quali la ciclosporina o il tacrolimus occorre prendere in considerazione il rischio di un'eccessiva immunosoppressione. La terapia concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina, incrementa il rischio di soppressione midollare (vedere paragrafo 4.4). La terapia concomitante con azatioprina e agenti con proprieta' mielosoppressive/citotossiche puo' incrementare gli effetti mielotossici. Cio' si puo' verificare anche per terapie mielosoppressive terminate poco prima di iniziare il trattamento con azatioprina (vedere paragrafo 4.4). Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantino-ossidasi: l'attivita' della xantino-ossidasi e' inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in associazione con la 6-mercaptopurina o con l'azatioprina, la dose di questi ultimi deve essere ridotta al 25% della dose originale (vedere paragrafo 4.2). Altri inibitori della xantino-ossidasi quali febuxostat possono aumentare l'attivita' di azatioprina determinando verosimilmente una maggiore soppressione midollare. La somministrazione concomitante non e' raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose. Aminosalicilati: c'e' un rischio di un aumentato effetto mielosoppressivo dell'azatioprina, quale risultato dell'inibizione del suo metabolismo epatico, sia somministrata contemporaneamente a derivatiaminosalicilati quali la olsalazina, la mesalazina e la sulfasalazina (vedere paragrafo 4.4). Metotrexato: il metotrexato (20 mg/m^2 per vi a orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m^2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Infliximab: sono state osservate interazioni tra l'azatioprina e l'infliximab nel trattamento della Malattia di Crohn. Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con azatioprina e' emerso un incremento transitorio dei livellidi 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell'azatiopr ina) ed una riduzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane dopo l'infusione dell'infliximab, con ritorno ai livelli precedenti dopo tre mesi. Agenti neuromuscolari: vi e' evidenza clinica che l'azatioprina antagonizza l'effetto di rilassanti muscolari non depolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dalla d- tubocurarina e hanno mostrato che azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare prodotto dai rilassanti muscolari depolarizzanti come la succinilcolina (vedere paragrafo 4.4): e' stato dimostrato che lafurosemide riduce il metabolismo dell'azatioprina nei tessuti epatici umani in vitro . La rilevanza clinica di questo fenomeno non e' nota. Effetti di azatioprina su altri farmaci, anticoagulanti: e' stata seg nalata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto possono essere necessarie dosi piu' alte dell'anticoagulante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando glianticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina. (ve dere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Per questo medicinale non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell'indicazione. Il principale effetto indesiderato dell'azatioprina e' una depressione della funzionalita' del midollo osseo, dose-correlata e generalmente reversibile, che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia; infezioni virali, fungine e batteriche,danno al fegato pericoloso per la vita; ipersensibilita', sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. I tipi e le frequenze degli effetti indesiderati dell'azatioprina sono riassunti nei seguen ti dati. I casi riportati sono classificati come molto comuni (>1/10);comuni (>1/100, <1/10), poco comuni (>1/1.000, <1/100); rari (>1/10.0 00, <1/1.000); molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo'essere stabilita sulla base dei dati disponibli). Infezioni ed infest azioni. Molto comuni: nel 20% dei pazienti con omotrapianto (rh) renale; comuni: suscettibilit? alle infezioni nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale; non comuni: in < 1% dei pazienti con artrite reumatoide (ra). Infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia; molto rari: casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (lmp) associata al virus jc a seguito dell'uso di azatioprina in associazione ad altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4). Neoplasie benigne e maligne (compresi cisti e polipi). Comuni: in una percentuale fino al 2,8% dei pazienti con omotrapianto renale (in frequenza decrescente): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfoma non-hodgkin, carcinoma della cervice, sarcoma di kaposi, cancro vulvare; rari: neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di kaposi e non di kaposi) e tumore della cervice uterina in situ (vedere paragrafo 4.4); molto rari: leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplasiche; non nota: linfoma epatosplenico a cellule t (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comuni: leucopenia - in >50% dei pazienti con omotrapianto renale (significativa nel 16%) - nel 28% dei pazienti con artrite reumatoide - nel 15% dei pazienti con malattia di crohn; comuni: trombocitopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con artrite reumatoide; non comuni: anemia; rari: granulocitopenia, pancitopenia ed anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide. Disturbi del sistema immunitario. Non comuni: reazioni di ipersensibilit? compresi malessere generale, ipotensione, vertigini, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, rigidit?, brividi, eruzione cutanea, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento di enzimi epatici; molto rari: reazioni di ipersensibilit? con esito letale, sindrome di steven-johnson e necrolisi epidermica tossica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Rari: polmonite interstiziale (reversibile). Patologie gastrointestinali. Molto comuni: nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nei pazienti con artrite reumatoide); comuni: pancreatite (0,2-8% molto comunemente nei trapianti d'organo e nei pazienti con malattia di crohn); non comuni: steatorrea, diarrea; rari: ulcera gastroduodenale, emorragia intestinale, necrosi o perforazione. Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si riscontrano solo dopo il trapianto. La loro eziologia non ? chiara. Comunque pu? giocare un ruolo il trattamento concomitante con steroidi. Patologie epatobiliari. Comuni: disfunzione epatica. Diverse patologie comprendenti colestasi, colangite distruttiva, dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, fibrosi dello spazio di disse, iperplasia rigenerativa nodulare nel 3-10% dei casi di omotrapianto renale; non comuni: epatotossicit? insorgente in <1% dei pazienti con omotrapianto renale; rari: malattia epatica veno-occlusiva chemette in pericolo di vita. Esami diagnostici. Non comuni: anomalie de i test di funzionalit? epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Poco comuni: alopecia; non nota: sindrome di sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta), fotosensibilit?. Infezioni e infestazioni: i pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressori, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilita' ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche e riattivazionidei virus varicella zoster, epatite B e altri agenti infettivi (veder e paragrafo 4.4). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): il rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin e altri tumori maligni, in particolare tumori cutanei (melanoma e non melanoma), sarcomi (Kaposi e non-Kaposi) e cancro del collo dell'utero in situ, e' aumentato nei pazienti in trattamento con medicinali immunosoppressori, particolarmente nei pazienti trapiantati che ricevono un trattamento aggressivo, e tale terapia dovrebbe essere mantenuta ai piu' bassi livelli efficaci. L'aumentato rischio di sviluppare linfomi non-Hodgkin nei pazienti con artrite reumatoide immunosoppressi in confronto con la popolazione generale sembra essere correlato almeno in parte alla malattia stessa. Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche). I tumori insorgono tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o dall'irradiazione naturale). Patologie del sistema emolinfopoietico: l'azatioprina puo' essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, piu' frequentemente espressa come leucopenia, ma anche a volte come anemia e trombocitopenia, e raramente come agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene particolarmente nei pazienti predisposti alla mielotossicita', quali i pazienti con deficit di TPMT e con insufficienza renale e epatica, pazienti che non riducono la dose di azatioprina quando ricevono un trattamento concomitante con allopurinolo. La terapia con azatioprina e' stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia eritroide. (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario: sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di azatioprina, alcune differenti sindromi cliniche, che appaiono essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilita'.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'azatioprina non deve essere utilizzata durante la gravidanza senza un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.3). Negli studi sull'animale l'azatioprina si e' rivelata teratogena ed embriotossica (vedere paragrafo 5.3). Dopo somministrazione alla madre, l'azatioprina ed i suoi metaboliti sono stati riscontrati in basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico. In un certo numero di neonati, le cui madri avevano ricevuto azatioprina durante la gravidanza, e' stata segnalata leucopenia e/o trombocitopenia. Durante la gravidanza e' consigliabile una particolare attenzione al monitoraggio ematologico della madre ed una riduzione delladose in caso di leucopenia. Dopo esposizione in utero all'azatioprina in combinazione con il prednisone, e' stata osservata una temporanea riduzione della funzione immunitaria. Sono stati segnalati casi di ritardato accrescimento intrauterino e parto prematuro nelle pazienti in trattamento con azatioprina insieme al prednisolone. Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi (vedere paragrafo 4.4). Le conseguenze a lungo termine di queste proprieta'dell'azatioprina non sono note, anche se molti bambini esposti all'az atioprina durante la vita endouterina hanno raggiunto oggi l'eta' di 10 anni senza riportare alcun tipo di problema. Allattamento: la 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell'azatioprina, e' stata riscontrata nel colostro e nel latte materno di donne in trattamento con azatioprina. L'allattamento al seno e il concomitante uso di azatioprina sonocontroindicati (vedere paragrafo 4.3). I dati disponibili evidenziano che i livelli escreti nel latte materno sono bassi. In base ai limita ti dati disponibili, il rischio per i neonati/bambini e' improbabile, tuttavia non puo' essere escluso. Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di non allattare al seno, a meno che i benefici non superino i potenziali rischi. Se si decide comunque di allattare, poiche' 6-mercaptopurina e' un potente immunosoppressore, il bambino allattatodeve essere attentamente monitorato per segni di immunosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, epatotossicita', pancreatite e altri sintomi di esposizione alla 6-mercaptopurina. Fertilita': devono essere intraprese misure contraccettive sia nel maschio che nella femmina in eta' fertile durante la terapia con azatioprina e per almeno tre mesi dopo la sospensione. Cio' e' valido anche in pazienti con ridotta fertilita' dovuta ad uremia cronica, dal momento che si ha un ritorno alla normale fertilita' dopo il trapianto. E' stato segnalato che l'azatioprina interferisce con l'efficacia dei dispositivi intrauterini. Si raccomanda quindi di utilizzare altre o aggiuntive misure contraccettive.