CERTICAN*60CPR 0,25MG

CERTICAN COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti immunosoppressori selettivi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 0,25/0,5/0,75/1,0 mg di everolimus. Eccipiente(i) con effetto noto: ogni compressa contiene 2/4/7/9 mg di lattosio monoidrato e 51/74/112/149 mg di lattosio anidro. Per l'elenco completodegli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Butilidrossitoluene (E321), magnesio stearato (E470 B), lattosio monoidrato, ipromellosa Tipo 2910, crospovidone Tipo A, lattosio anidro.

ECCIPIENTI

Trapianto renale e cardiaco: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lievea moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Nel trapianto renale e cardiaco Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. Trapianto di fegato: Certican e' indicato per la profilassi del rigetto d'organoin pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Nel trapianto di fegato, Certican deve essere utilizzato in associazione con tacrolimu s e corticosteroidi.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Certican e' controindicato in pazienti con ipersensibilita' nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA

Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d'organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio della concentrazione ematica di everolimus. Posologia. Adulti: nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore si raccomanda una dose iniziale di 0,75 mg due volte al giorno in associazione a ciclosporina, da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato si raccomanda una dose di 1,0 mgdue volte al giorno in associazione a tacrolimus, somministrando la d ose iniziale approssimativamente 4 settimane dopo il trapianto. I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione alle concentrazioni ematiche, alla tollerabilita', alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco). Popolazioni speciali. Pazienti neri: l'incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia e' risultata significativamente superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto di rene rispetto ai pazienti non neri. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti neri possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un'efficacia simile a quella dei pazienti non neri (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull'uso di everolimus nei pazienti neri. Popolazione pediatrica: nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale o epatico, Certican non deve essere usato. La sicurezza e l'efficacia di Certican nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto cardiaco non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Pazienti anziani (>= 65 anni): l'esperienza clinica in pazienti con eta' >65 anni e' limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di >=65-70 anni di eta' (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con insufficienza renale: non sono richieste modifiche della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con funzionalita' epatica compromessa: le concentrazioni ematiche minime di everolimusdevono essere attentamente monitorate in pazienti con funzionalita' e patica compromessa. La dose deve essere ridotta a circa due terzi della dose normale nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child Pugh Class A), a circa la meta' della dose normale nei pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh Class B) ed a circa un terzo della dose normale nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Class C). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio terapeutico dei livelli terapeutici del farmaco (vedereparagrafo 5.2). Sono di seguito elencate le dosi ridotte arrotondate alla piu' vicina dose in compresse. Riduzione della dose di Certican in pazienti con compromissione epatica. Trapianto direne e di cuore. Funzionalita' epatica normale: 0,75 mg bid; lieve compromissione epatica(child- pugh a): 0,5 mg bid; moderata compromissione epatica (child- pugh b): 0,5 mg bid; grave compromissione epatica (child- pugh c): 0,25 mg bid; trapianto difegato. Funzionalita' epatica normale: 1 mg bid;lieve compromissione epatica (child- pugh a): 0,75 mg bid; moderata c ompromissione epatica (child- pugh b): 0,5 mg bid; grave compromissione epatica (child- pugh c): 0,5 mg bid; Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): si raccomanda l'uso di metodiche con adeguate caratteristiche di prestazione quando e' necessario determinare basse concentrazioni di ciclosporina o di tacrolimus. Certican ha uno stretto indice terapeutico che puo' richiedere aggiustamenti della dose per mantenere la risposta terapeutica. Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico della concentrazione ematica di everolimus. Sulla base dell'analisi esposizione-efficacia ed esposizione- sicurezza, si e' riscontrato che i pazienti che raggiungono concentrazioni ematiche minime di everolimus >=3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con concentrazioni ematiche minime di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, nel trapianto di rene, dicuore e di fegato. Il limite superiore del range terapeutico raccoman dato e' di 8 ng/ml. L'esposizione superiore ai 12 ng/ml non e' stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano su metodicromatografici. E' particolarmente importante monitorare le concentra zioni ematiche di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente la dose (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili rispetto alle compresse. Teoricamente, l'aggiustamento della dose di Certican deve essere basata sulle concentrazioni minime ottenute > 4-5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. Poiche' esiste una interazione tra ciclosporinaed everolimus, le concentrazioni di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell'esposizione alla ciclosporina (ovvero concentrazioni ematiche minime <50 ng/ml). I pazienti con compromissione epatica devono avere di preferenza concentrazioni minime corrispondenti alla parte superiore dell'intervallo di esposizione di 3-8 ng/ml. Dopo l'inizio del trattamento o dopo l'aggiustamento della dose,il monitoraggio deve essere effettuato ogni 4-5 giorni fino ad osserv are concentrazioni stabili di everolimus in 2 misurazioni consecutive delle concentrazioni minime in quanto nei pazienti con compromissione epatica il prolungamento dell'emivita ritarda il tempo di raggiungimento dello stato stazionario (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Gli aggiustamenti posologici devono basarsi su concentrazioni minime stabili di everolimus. Raccomandazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine condosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renal e trattati con Certican, l'esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalita' renale. Sulla base dell'esperienza acquisita dallo studio A2309, la riduzione dell'esposizione alla ciclosporina deve iniziare immediatamente dopo il trapianto utilizzando le seguenti finestre raccomandate di concentrazioni ematiche minime (C 0).

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Gestione dell'immunosoppressione: negli studi clinici, Certican e' stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab o con tacrolimus e corticosteroidi. L'associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non e' stata ampiamente studiata. L'uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non e'stato adeguatamente studiato. Associazione con induzione da timoglobu lina: si consiglia stretta cautela con l'uso di un regime terapeutico comprendente induzione con timoglobulina (globulina di coniglio anti-timocita) e Certican/ciclosporina/steroidi. In uno studio clinico su pazienti riceventi trapianto di cuore (Studio A2310 - vedere paragrafo 5.1) e' stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto un incremento dell'incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni fatali, nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un'induzione con globulinadi coniglio anti-timocita. Infezioni gravi ed opportunistiche I pazie nti trattati con immunosoppressori, Certican compreso, sono esposti adun aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, micoti che, virali e da protozoi). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multipla progressiva (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad una carica immunosoppressiva totale elevata e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalita' renale in deterioramento o sintomi neurologici. In pazienti trattati con Certican sono state segnalate infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici con Certican e' stata raccomandata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e per il Citomegalovirus (CMV) dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche. Compromissione della funzionalita' epatica Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime (C 0) di everolimus e l'aggiustamento della dose di everolimus, nei pazienti con funzionalita' epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2). A causa di una piu' lunga emivita dieverolimus nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2), deve essere effettuato il monitoraggio terapeutico di everolimusdopo l'inizio del trattamento o dopo un aggiustamento della dose fino al raggiungimento di concentrazioni stabili. Interazione con substrat i del CYP3A4 somministrati per via orale: si deve porre cautela quandoCertican e' assunto in associazione a substrati del CYP3A4 somministr ati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico a causa del potenziale di interazioni tra farmaci. Se Certican e' assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che e' stato somministratoper via orale (vedere paragrafo 4.5). Interazione con forti inibitori o induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (PgP): la somministr azione contemporanea con farmaci forti inibitori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (PgP) (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) puo' aumentare i livelli ematici di everolimus e non e' raccomandata a meno che il beneficio non superi il rischio. La somministrazionecontemporanea con forti induttori del CYP3A4 e/o della PgP (ad es. ri fampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina) non e' raccomandata, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se la somministrazione contemporanea con induttori o inibitori del CYP3A4 e/o della PgP non puo' essere evitata, si raccomanda di controllare le concentrazioni di everolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente durante la relativa somministrazione concomitante a everolimus e dopo la sospensione di tali farmaci. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Linfomi ed altritumori maligni: i pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di svil uppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all'intensita' del trattamento immunosoppressivo piuttosto cheall'uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controll ati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devonoessere informati di ridurre al minimo l'esposizione ai raggi UV e all a luce solare e di utilizzare una protezione solare appropriata. Iperlipidemia: nei pazienti sottoposti a trapianto, l'uso di Certican con ciclosporina in microemulsione o tacrolimus e' stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che puo' richiedere un trattamento farmacologico. I pazienti che assumono Certican devono essere controllati per l'iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia gia' nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stessomodo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Cert ican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento. I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di rabdomiolisi ed altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5). Angioedema: Certican e' stato associato allo sviluppo di angioedema. Nella maggioranza dei casi segnalati i pazienti stavano assumendo ACE inibitori come trattamento concomitante. Disfunzione renale indotta da inibitori della calcineurina in associazione ad everolimus: nel trapianto renale e cardiaco, Certican in associazione a dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfunzione renale. Per evitare la disfunzione renale sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l'uso in combinazione con Certican. In pazienti con elevatilivelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appro priate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina. In uno studio nel trapianto di fegato,Certican in associazione ad esposizione ridotta di tacrolimus non e' risultato peggiorare la funzionalita' renale in confronto a tacrolimusad esposizione standard senza Certican.

INTERAZIONI

Everolimus e' ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e,in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina-P (PgP), pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non e' raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del CYP3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l'eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si e' dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore di tipo misto del CYP2D6. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina. Effetti di altre sostanze attive su everolimus. Potenti inibitori di cyp3a4/pgp. Ketoconazolo; itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; telitromicina, claritromicina; nefazodone; ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir: la co- somministrazione con potenti inibitori di cyp3a4/pgp non e' raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi. Moderati inibitori di cyp3a4/pgp. Eritromicina; imatinib; verapamil; ciclosporina orale; cannabidiolo (inibitore della p-gp); fluconazolo; diltiazem, nicardipina; dronedarone; amprenavir, fosamprenavir: si devono monitorarele concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi inibitori del cyp3a4/pgp vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Usare cautela quando non puo' essere evitata la co- somministrazione di moderati inibitori del cyp3a4 o di inibitori di pgp. Monitorare attentamente gli effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di everolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Succo di pompelmo o altri cibi che influenzanocyp3a4/pgp: la combinazionedeve essere evitata. Potenti e moderati induttori del cyp3a4. Rifampi cina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina: la co-somministrazione conpotenti induttori di cyp3a4 non e' raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi. Fenobarbitale, efavirenz, nevirapina: si devon o monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi induttori del cyp3a4 vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Erba di san giovanni (hypericum perforatum): preparazioni contenenti l'erba di san giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus. Sostanze la cui concentrazione plasmatica puo' essere alterata da everolimus. Octreotide: la co-somministrazione di everolimus (10 mg al giorno) e octreotide depot ha aumentato la C min di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/placebo) di 1,47 volte. Ciclosporina: Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione. Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP): la somministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell'atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattivita' biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto" dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi. Substrati del CYP3A4 somministrati per via orale: sulla base di risultati in vitro, le concentrazioni sistemiche ottenute dopo una dose orale giornaliera di 10 mg rendono improbabile l'inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia non puo' essere esclusa l'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione per via orale di una dose di midazolam, un substrato bersaglio sensibile al CYP3A4, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C max di midazolam e ad un aumento del 30% dell'AUC di midazolam. E' probabile che l'effetto sia causato dall'inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Pertanto everolimus puo'influenzare la biodisponibilita' dei substrati del CYP3A4 cosomminist rati per via orale. Tuttavia non e' atteso un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati per via sistemica. Se everolimus e' assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano un basso indice terapeutico (es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell'ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che e' stato somministrato per via orale. Vaccinazioni: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e la vaccinazione effettuata durante il trattamento con Certican puo' esseremeno efficace. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato. Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati effettuati solo negli adu lti.

EFFETTI INDESIDERATI

a) Riassunto del profilo di sicurezza. Le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall'analisi dell'incidenza a 12 mesi di eventi segnalati in studi controllati, randomizzati multicentriciche valutavano l'associazione di Certican con inibitori della calcine urina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Certican. Certican in combinazione con ciclosporina e' stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Certican) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioniITT, vedere paragrafo 5.1). L'associazione di Certican e tacrolimus e ' stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1). Gli eventi avversi piu' comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellitodi nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, sti psi, nausea, edema periferico, difficolta' di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico). L'insorgenza degli eventi avversi puo'dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensita' e durata). Negli studi che associavano Certican e ciclosporina e' stato osservatoun aumento della creatinina sierica piu' frequentemente nei pazienti trattati con Certican in associazione a dose piena di ciclosporina in microemulsione rispetto al gruppo di controllo. L'incidenza globale degli eventi avversi e' stata inferiore nei pazienti che assumevano dosiridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza di Certican somministrato con ciclosporina a doseridotta e' risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal do ve era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che per una minore frequenza dell'aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III. b) Riassunto delle reazioni avverse. L'elenco contiene le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell'ambito degli studi clinici di fase III. Se non segnalato altrimenti, questi disturbi sono stati identificati attraversoun'incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazi enti trattati con Certican verso pazienti in trattamento con regimi diterapia standard senza Certican, o sulla base della stessa incidenza nel caso l'evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo delle reazioni avverse e' relativamente coerente in tutte le indicazioni di trapianto. Essa e' stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA. Le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenzache viene definita come: molto comune (>= 1/10)