CHOLECOMB*30CPS 5MG+10MG

CHOLECOMB CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Cholecomb 5 mg/10 mg capsule rigide: ogni capsula contiene 5 mg di rosuvastatina (come zinco) e 10 mg di ezetimibe. Cholecomb 10 mg/10 mg capsule rigide: ogni capsula contiene 10 mg di rosuvastatina (come zinco) e 10 mg di ezetimibe. Cholecomb 20 mg/10 mg capsule rigide: ogni capsula contiene 20 mg di rosuvastatina (come zinco) e 10 mg di ezetimibe. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo: cellulosa microcristallina silicizzata (Cellulosa microcristallina (E460) e silice colloidale anidra (E551)), silice colloidale anidra (E551), magnesio stearato (E572), povidone (E1201), croscarmellosa sodica (E468), cellulosa microcristallina (E460), mannitolo (E421), sodio laurilsolfato (E514), idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (E463). Involucro della capsula. Cholecomb 5mg/10mg capsule rigide. Cappuccio: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), gelatina. Corpo: titanio diossido (E171), gelatina. Cholecomb 10mg/10mg capsule rigide. Cappuccio e corpo: ossido di ferro giallo (E172), titaniodiossido (E171), gelatina. Cholecomb 20mg/10mg capsule rigide. Cappuc cio: ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), gelatina. Corpo: ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171), gelatina.

ECCIPIENTI

Cholecomb e' indicato, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell'associazione fissa, ma come prodotti separati.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Cholecomb e' controindicato: nei pazienti con ipersensibilita' ai principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; in pazienti con malattie epatiche attive, tra cui inspiegati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e ogni altro aumento di transaminasi sieriche che ecceda di tre volte il normale limite superiore (ULN); durante la gravidanza o l'allattamento e nelle donne in eta' fertile che non usano le misure contraccettive appropriate; in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatina < 30 ml/min); in pazienti affetti da miopatia; in pazienti che assumono in concomitanza la ciclosporina. (Vedere paragrafi 4.4, 4.5 and 5.2).

POSOLOGIA

Posologia. Cholecomb e' indicato nei pazienti adulti la cui ipercolesterolemia e' adeguatamente controllata con le preparazioni a base dei monocomponenti somministrati separatamente, allo stesso dosaggio della combinazione raccomandata. Il paziente deve seguire un'appropriata dieta povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con Cholecomb. La dose giornaliera raccomandata e' di una capsula al giorno del dosaggio indicato, a stomaco vuoto o pieno. Cholecomb non e'adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiusta mento della dose (se necessario) deve essere compiuto solo con i monocomponenti e dopo aver stabilito le dosi opportune e' possibile il passaggio all' associazione fissa della concentrazione appropriata. Cholecomb 5mg/10mg, 10 mg/10 mg and 20 mg/10 mg capsule rigide non e' indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina. Cholecomb deve essere preso o >=2 ore prima o >=4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Cholecomb nei soggetti di eta' inferiore ai 18 anni non e' stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non puo' esserefornita alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani: nei pazienti sopra i 70 anni e' raccomandata una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non e' adatta p er una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessari, devono essere compiuti con monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, e' possibile il passaggio all' associazione fissa della concentrazione appropriata. Compromissione renale: non risulta necessario un aggiustamento di dosaggio nei pazienti con una lieve o una moderata compromissione renale. La dose iniziale raccomandata e' di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con una moderata compromissione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min). L'associazione fissa non e' adatta per una terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzate per iniziare il trattamento o per modificare la dose. L'uso di rosuvastatina in pazienti con grave compromissione renale e' controindicato a qualunquedosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve comp romissione epatica (punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Cholecomb non e' raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cholecomb e' controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere paragrafo 4.3). Razza: un'incrementata esposizione sistemica di rosuvastatina e' stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata e' di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. L' associazione fissa non e' adatta per la terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzati per incominciare il trattamento o modificare la dose. Polimorfismi genetici Sono note tipologie specifiche di polimorfismo genetico che possono portare a un incremento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che presentano questo polimorfismo e' raccomandata una dose giornaliera di Cholecomb piu' bassa. Dosaggio nei pazienti con fattori che predispongono alla miopatia: la dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia e' di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L'associazione fissa non e' adatta per una terapia iniziale. Le prepara zioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzate per iniziare il trattamento o per modificare il dosaggio. Terapia concomitante: la rosuvastatina e' un substrato per varie proteine di trasporto(per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la Rabd omiolisi) aumenta quando Cholecomb e' somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmaticadi rosuvastatina a causa dell'interazioni con le proteine di trasport o (per esempio la ciclosporina ed alcuni inibitori proteici, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove e' possibile, devono essere considerate altre terapie alternative, e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con Cholecomb. Nelle situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Cholecomb sia inevitabile, i beneficie i rischi di questo trattamento concomitante e l'aggiustamento delle dosi di rosuvastatina devono essere attentamente considerati (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione: uso orale. Cholecomb deve essere assunto una volta al giorno allo stesso orario a stomaco pieno o vuoto. La capsula deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Gravi reazioni avverse cutanee: gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione,Cholecomb deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso i n considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di Cholecomb, il trattamento con Cholecomb non deve essere riavviato in questo paziente innessun momento. Effetti muscolo scheletrici: sono stati segnalati eff etti indesiderati muscolo scheletrici come mialgia, miopatia e, raramente rabdomiolisi in pazienti trattati con rosuvastatina con tutte le dosi, e in particolare con dosi superiori a 20 mg. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con ezetimibe nella fase post-marketing. In ogni caso, la rabdomiolisi e' stata segnalata molto raramente con l'utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi.Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatina chinasi, l'ezetimibe, qualun que statina e qualunque agente conosciuto per essere associato ad altirischi di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti devono essere invit ati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegabile, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8). Misure della Creatina Chinasi: la Creatina Chinasi (CK) non deve essere misurata in seguito a intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK, che possa confondere l'interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significativamente alti al basale ( > 5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Cholecomb, come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia ed alla rabdomiolisi.Questi fattori includono: compromissione renale; ipotiroidismo; stori a personale o familiare di disordini muscolari ereditari; precedente storia di tossicita' muscolare con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi o con fibrati; abuso di alcol; eta' superiore ai 70 anni; situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento nei livelli del plasma (vedere paragrafo 5.2); uso concomitante di fibrati In questi pazienti il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli diCK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN) il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento I pazienti devono im mediatamente segnalare qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti e' necessario misurare i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK risultassero marcatamente elevati (> 5xULN) o i sintomi muscolari fossero acuti e causassero disagio giornaliero (anche se i livelli di CK fossero <=5xULN). Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non e' garantito. Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante mediata dal sistema immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tracui la rosuvastatina. L'IMNM e' clinicamente caratterizzata da debole zza muscolare prossimale e da elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento della statina. Negli studi clinici non e' stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo scheletrici in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e con terapia concomitante. In ogni caso, un aumento nell'incidenza della miosite e della miopatia e' stato riscontrato neipazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insie me ai derivati dell'acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori di proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Cholecomb con Gemfibrozil non e' raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici attraverso l'uso combinato di Cholecomb con i fibrati o la niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziali rischi associati a queste combinazioni. Cholecomb non deve essere utilizzato nei pazienti con una condizione acuta e seria che suggerisca miopatia o che predisponga allo sviluppo di un'insufficienza renale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio setticemia, ipotensione, interventi chirurgici rilevanti, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni non controllate). Acido fusidico: Cholecomb non deve essere co-somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico e' considerato essenziale, il trattamento a base di statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilita'. La terapia a base di statina puo' essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessita' di somministrare Cholecomb in concomitanza con acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico. Effetti epatici: in studi clinici di co- somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 volte il normale limite superiore [ULN]). Si raccomanda di eseguire un test per le funzioni epatiche 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con rosuvastatina.

INTERAZIONI

Controindicazioni. Ciclosporina: durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte piu' alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influitosulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina. La co- somministraz ione di Cholecomb con ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo4.3). Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapi anto renale, con una clearance della creatinina > a 50 ml/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3e 7,9) della AUC media dell'ezetimibe totale rispetto a una popolazio ne sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con compromissione renale grave in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un'esposizione 12 volte maggiore dell'ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio incrociato in due fasi su 12 individui sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non e' stato condotto alcuno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate. Inibitori di Proteasi: sebbene l'effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l'uso concomitante di un inibitore di proteasi puo' incrementare fortemente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) in volontari sani e' stata associata ad un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell'AUC e della C max della rosuvastatina. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi puo' essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e di seguito). L'associazione non e' adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento del dosaggio, se necessario, devono essere fatti con i monocomponenti e il passaggio all'associazione a dose fissa della concentrazione appropriata e' possibile solo dopo aver determinato i dosaggi opportuni. Inibitori dei trasportatori proteici: la rosuvastatina e' un substrato per alcune proteinedi trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbim ento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Cholecomb con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici puo' determinare un aumento nelle concentrazione plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e di seguito). Gemfibrozil e altriprodotti ipolipemizzanti: l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfi brozil ha determinato un aumento di 2 volte della C max e dell'AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). In base ai dati derivati da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali di 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitoridella HMG-CoA reduttasi, probabilmente perche' possono produrre miopa tia quando presi singolarmente. Questi pazienti devono anche iniziare con la dose di rosuvastatina da 5 mg. Nei pazienti che assumono, fenofibrato e ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un aumento moderato della concentrazione totale di ezetimibe (di circa 1.5 e 1.7 volte rispettivamente). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non e' stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l'ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all'uso terapeutico di ezetimibe non puo' essere escluso. Acido fusidico: il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione(che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi non e' ancora no to. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica e' necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l'intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Altre Interazioni. Antiacido: la co- somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circail 50%. Questo effetto e' mitigato quando l'antiacido viene somminist rato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non e' stata studiata. La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non e' considerata clinicamente significativa. Eritromicina: l'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell'AUC 0-t e del 30% nella C max della rosuvastatina. Questa interazione puo' essere causata dall'incremento nella motilita' intestinale dovuto all'eritromicina. Enzimi citocromo P450: i risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non e' ne' un inibitore ne' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati. Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe giornalieri da solo a 2396 pazienti, o con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L'incidenza totale degli effetti indesiderati e' stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, iltasso di interruzione dovuto a reazioni avverse tra ezetimibe e place bo e' stato comparabile. Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avversepiu' frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvasta tina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l'incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non puo' essere esclusa l'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Elenco delle reazioni avverse: la frequenza delle reazioni avverse e' definita in base alla seguente convenzione: comune (>=1/100 < 1/10); non comune (>=1/1,000 < 1/100); raro (>=1/10,000< 1/1,000); molto raro ( < 1/10,000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del siste ma emolinfopoietico. Rari: trombocitopenia^2; non noti: trombocitopenia^5. Disturbi del sistema immunitario. Rari: reazioni di ipersensibilita', incluso angioedema^2; non noti: ipersensibilita' (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema)^5. Patologie endocrine.Comuni: diabete mellito^1,2. Disturbi del metabolismo e della nutrizi one. Non comuni: diminuzione dell'appetito^3. Disturbi psichiatrici. Non noti: depressione^2,5. Patologie del sistema nervoso. Comuni: cefalea^2,4, capogiri^2; non comuni: parestesia^4; molto rari: polineuropatia^2, perdita di memoria^2; non noti: neuropatia periferica^2, disturbi del sonno (inclusi insonnia ed incubi)^2, capogiro^5; parestesia^5. Patologie vascolari. Non comuni: vampate di calore^3; ipertensione^3. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comuni: tosse^3; non noti: tosse^2, dispnea^2,5. Patologie gastrointestinali. Comuni:costipazione^2, nausea^2, dolore addominale^3, diarrea^3; flatulenza^ 3; non comuni: dispepsia^3; malattia da reflusso gastroesofageo^3; nausea^3, bocca secca^4; gastrite^4; rari: pancreatite^2; non noti: diarrea^2, pancreatite^5; costipazione^5. Patologie epatobiliari. Rari: aumento delle transaminasi epatiche^2; molto rari: ittero^2, epatite^2; non noti: epatite^5, colelitiasi^5, colecistite^5. Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Non comuni: prurito^2,4, eruzione cutanea ^2,4, orticaria^2,4; non noti: sindrome di stevens-johnson^2, eritema multiforme^5, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (dress). Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo. Comuni: mialgia^2,4; non comuni: artralgia^3; spasmi muscolari^3; dolore al collo^3, mal di schiena^4; debolezza muscolare^4, dolorealle estremita'^4; rari: miopatia (inclusa la miosite)^2, rabdomiolis i^2, sindrome simil- lupoide^2, lacerazione muscolare^2; molto rari: artralgia^2; non noti: miopatia necrotizzante immuno- mediata^2, disturbi tendinei, a volte complicati da rottura^2, artralgia^5, mialgia^5; miopatia/rabdomiolisi^5 (vedere paragrafo 4.4). Patologie renali e urinarie. Molto rari: ematuria^2. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto rari: ginecomastia^2. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni: astenia^2, affaticamento^3; non comuni: dolore toracico^3, dolore^3, astenia^4; edema periferico^4; non noti: edema^2, astenia^5. Esami diagnostici. Comuni: incremento della alt e/o della ast^4; non comuni: incremento della alt e/o della ast^3; incremento della cpk ematica^3; incremento della gamma- glutamiltransferasi^3; test di funzionalita' epatica anomala^3.^1 La frequenza dipendera' dalla presenza o dall'assenza di fattori d i rischio (glicemia a digiuno >= 5.6 mmol/L, BMI > 30kg/m^2, aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ^2 Ilprofilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati r icavati dagli studi clinici e da estensiva esperienza post-marketing. ^3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore del placebo (N=1159). ^4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe cosomministrata con una statina (N=11308) e con un'incidenza maggiore della statina somministrata dasola (N=9361). ^5 Reazioni avverse dell'ezetimibe addizionali, riport ate nell'esperienza post-marketing. Dato che queste reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono note e non possono essere stimate. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza delle reazioni avverse tende aessere dipendente dal dosaggio. Effetti renali: la proteinuria, indiv iduata mediante test a strisce reattive, per lo piu' in origine tubulare, e' stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell'1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a +, e' stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell'esperienza post-marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo. L'ematuria e' stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza e' bassa.Effetti muscolo-scheletrici: gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite), e, raramente, la rabdomiol isi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dosaggio, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Cholecomb e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Ledonne in eta' fertile devono utilizzare opportune misure contraccetti ve. Gravidanza. Rosuvastatina: dato che il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo delfeto, il rischio potenziale che deriva dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti su animali forniscono un'evidenza limitata sulla tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente dovesse rimanere in stato di gravidanza durante il trattamento con Cholecomb, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Studi condotti su animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sulla nascita e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo5.3). Allattamento. Rosuvastatina: La rosuvastatina e' escreta nel latte dei ratti. Non ci sono dati sull'escrezione della rosuvastatina nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: studi sui ratti rivelano che l'ezetimibe e' secreta nel latte. Non e' noto se questo avvenga anche nel latte materno. Fertilita': non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti dell'ezetimibe sulla fertilita' umana. L'ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilita' in maschi e femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3).