CILOSTAZOLO EG*28CPR 100MG

CILOSTAZOLO EG 100 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antitrombotici, antiaggreganti piastrinici esclusa eparina.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa contiene 100 mg di cilostazolo.

ECCIPIENTI

Amido di mais, cellulosa microcristallina, carmellosa calcica, ipromellosa, magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Questo farmaco e' indicato per aumentare la distanza massima percorsa a piedi senza dolore in pazienti con claudicatio intermittens, senza dolore a riposo e senza necrosi dei tessuti periferici (arteriopatia periferica - classe Fontaine II). Questo farmaco deve essere usato come trattamento secondario in pazienti in cui le modificazioni dello stiledi vita (compreso smettere di fumare e programmi di esercizio fisico (sorvegliati)) ed altri opportuni interventi non siano riusciti a migliorare sufficientemente i sintomi della loro claudicatio intermittens.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Grave compromissione renale: clearance della creatinina <= 25 ml/min. Compromissione epatica moderata o grave. Insufficienza cardiaca congestizia. Gravidanza. Pazienti con accertata predisposizione emorragica (per esempio ulcerazione peptica attiva, recente ictus emorragico (negli ultimi 6 mesi), retinopatia diabetica proliferativa, ipertensione scarsamente controllata). Pazienti con anamnesi di tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o di ectopie ventricolari multifocali, trattate adeguatamente o meno, e in pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc. Pazienti con anamnesi di grave tachiaritmia. Pazienti trattati contemporaneamente con due o piu' antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti supplementari (ad esempio acido acetilsalicilico, clopidogrel, eparina, warfarin, acenocumarolo, dabigatran, rivaroxabano apixaban). Pazienti con angina pectoris instabile, infarto del mioc ardio negli ultimi 6 mesi o sottoposti a intervento coronarico negli ultimi 6 mesi.

POSOLOGIA

Posologia. La dose raccomandata di cilostazolo e' di 100 mg due volte al giorno. Il cilostazolo deve essere assunto 30 minuti prima della colazione e della cena. L'assunzione di cilostazolo insieme al cibo ha evidenziato un aumento delle concentrazioni plasmatiche massime (C max ) di cilostazolo, che possono essere associate ad un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati. Il trattamento con cilostazolo deve essere iniziato da medici esperti nel trattamento della claudicatio intermittens. Modo di somministrazione: il medico deve rivalutare il paziente dopo 3 mesi di trattamento prendendo in considerazione la sospensione del cilostazolo se l'effetto osservato e' inadeguato o se i sintominon sono migliorati. I pazienti in terapia con cilostazolo devono man tenere le modifiche apportate allo stile di vita (smettere di fumare esvolgimento di attivita' fisica) e gli interventi farmacologici (ad e sempio terapia ipolipemizzante e antiaggregante piastrinica) per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Il cilostazolo non e' un sostituto di tali terapie farmacologiche. La riduzione della dose a 50 mg due volte al giorno e' raccomandata nei pazienti che ricevono farmaci forti inibitori del CYP3A4, come taluni macrolidi, antifungini azolici, inibitori delle proteasi, oppure farmaci che inibiscono marcatamenteil CYP2C19, come omeprazolo. Popolazioni speciali. Anziani: non vi so no particolari requisiti posologici per gli anziani. Compromissione della funzionalita' renale: non e' necessario aggiustare la dose in pazienti con clearance della creatinina > 25 ml/min. Il cilostazolo e' controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <= 25 ml/min. Compromissione della funzionalita' epatica: non e' necessario aggiustare la dose in pazienti con malattia epatica di grado lieve. Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione della funzionalita' epatica moderata o grave. Poiche' il cilostazolo e' metabolizzato estesamente dagli enzimi epatici, e' controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

L'opportunita' del trattamento con cilostazolo deve essere attentamente considerata assieme ad altre opzioni terapeutiche, come la rivascolarizzazione. In base al suo meccanismo d'azione, il cilostazolo puo' indurre tachicardia, palpitazioni, tachiaritmia e/o ipotensione. L'aumento della frequenza cardiaca associato con il cilostazolo va da 5 a 7 battiti al minuto circa; di conseguenza, nei pazienti a rischio questo puo' indurre angina pectoris. I pazienti possibilmente a maggior rischio di eventi avversi cardiaci gravi per via dell'aumentata frequenza cardiaca, per esempio pazienti con coronaropatia stabile, devono essereattentamente monitorati durante il trattamento con cilostazolo, mentr e l'uso del cilostazolo e' controindicato in pazienti con angina pectoris instabile, o con infarto del miocardio/intervento coronarico negliultimi 6 mesi, oppure con storia di grave tachiaritmia. Si deve prest are attenzione al momento di prescrivere il cilostazolo a pazienti conectopia atriale o ventricolare e a pazienti con fibrillazione o flutt er atriale. I pazienti devono essere informati della necessita' di riferire qualsiasi episodio emorragico o di facile comparsa di ecchimosi nel corso della terapia. L'assunzione di cilostazolo deve essere interrotta in caso di emorragia retinica. Per ulteriori informazioni in merito ai rischi emorragici. A causa dell'effetto inibitorio del cilostazolo sull'aggregazione piastrinica, e' possibile che si verifichi un aumentato rischio emorragico in concomitanza con procedure chirurgiche (compresi interventi invasivi minori, come l'estrazione dentaria). Se un paziente deve sottoporsi ad un intervento chirurgico elettivo e non e' necessario un effetto antiaggregante piastrinico, la somministrazione di cilostazolo deve essere interrotta 5 giorni prima dell'intervento. Vi sono state segnalazioni rare o molto rare di anomalie ematologiche, incluse trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Gran parte dei pazienti e' guarita a seguito dell'interruzione di cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e di anemia aplastica hanno avuto esito fatale. Oltre a segnalare gli episodi emorragici e di facile comparsa di ecchimosi, i pazienti devono essere informati della necessita' di riferire tempestivamente qualunquealtro segno che possa suggerire l'esordio precoce di discrasia ematic a, come piressia e mal di gola. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito nei casi di sospetta infezione, o in presenza di altre evidenze cliniche di discrasia ematica. Il trattamento con cilostazolo deve essere interrotto tempestivamente se insorgono prove cliniche o di laboratorio di anomalie ematologiche. Nel caso di pazienti interapia con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19, i livelli di ci lostazolo nel plasma hanno evidenziato un aumento. In tali casi si raccomanda una dose di cilostazolo pari a 50 mg due volte al giorno. E' necessaria cautela nella co-somministrazione del cilostazolo e qualunque altro agente con potenziale effetto ipotensivo, per via della possibilita' di effetti ipotensivi additivi con una tachicardia riflessa. Deve essere prestata attenzione alla co-somministrazione di cilostazolo e qualunque altro antiaggregante piastrinico.

INTERAZIONI

Antiaggreganti piastrinici. Cilostazolo e' un inibitore della fosfodiesterasi (PDE) III con attivita' antiaggregante piastrinica. In uno studio clinico su soggetti sani, la somministrazione di cilostazolo 150 mg due volte al giorno per cinque giorni non ha portato al prolungamento del tempo di sanguinamento. Acido acetilsalicilico (ASA). La co-somministrazione a breve termine (<= 4 giorni) di ASA e cilostazolo ha suggerito un aumento di 23-25% dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da adenosina difosfato (ADP) ex vivo, rispetto al solo ASA. Non sono emersi trend apparenti verso una maggiore frequenza di eventi avversi emorragici nei pazienti in terapia con cilostazolo e ASA, aconfronto con i pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di ASA. Clopidogrel ed altri antiaggreganti piastrinici. La somministraz ione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha avuto effetti suconta piastrinica, tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastin a parziale attivata (aPTT). In tutti i soggetti sani dello studio si e' avuto un prolungamento dei tempi di sanguinamento con il solo clopidogrel e la somministrazione concomitante con il cilostazolo non ha portato ad effetti aggiuntivi di rilievo sui tempi di sanguinamento. Si consiglia cautela al momento di co-somministrare il cilostazolo e qualunque altro antiaggregante piastrinico. L'opportunita' di un monitoraggio periodico dei tempi di sanguinamento deve essere presa in considerazione. Il trattamento con cilostazolo e' controindicato nei pazienti in terapia con due o piu' antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti supplementari. Una percentuale maggiore di emorragia e' stata osservata con l'uso concomitante di clopidogrel, ASA e cilostazolo nello studio CASTLE. Anticoagulanti orali come warfarin. Nell'ambito di uno studio clinico con singola dose, non e' stata osservata inibizione del metabolismo di warfarin ne' alcun effetto sui parametri di coagulazione (PT, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si consiglia cautela per i pazienti che ricevono sia il cilostazolo che un anticoagulante, ed e' necessario un frequente monitoraggio per ridurre il rischio emorragico. Il trattamento con cilostazolo e' controindicato nei pazienti in terapia con due o piu' antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti supplementari. Inibitori degli enzimi del citocromo P- 450 (CYP). Cilostazolo e'metabolizzato estesamente dagli enzimi del CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in misura minore CYP1A2. Il metabolita deidro, la cui po tenza e' maggiore di 4 - 7 volte rispetto a quella di cilostazolo nell'inibire l'aggregazione piastrinica, sembra essere formato principalmente tramite il CYP3A4. Il metabolita 4`-trans-idrossi, con potenza pari a un quinto di quella di cilostazolo, sembra essere formato prevalentemente tramite il CYP2C19. Di conseguenza, i farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori delle proteasi) o del CYP2C19 (come gli inibitori della pompa protonica [PPI]) accrescono l'attivita' farmacologica totale e possono potenziare gli effetti indesiderati di cilostazolo. Di conseguenza, per pazienti che assumono contemporaneamente forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19 la dose raccomandata e' 50 mg due volte al giorno. La somministrazione di cilostazolo con eritromicina (un inibitore del CYP3A4) ha portato a un aumento del 72% nella AUC del cilostazolo, accompagnato da un aumento di 6% nella AUC del metabolita deidro e da un aumento del 119%della AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In base alla AUC, la compl essiva attivita' farmacologica di cilostazolo aumenta del 34% con la cosomministrazione con eritromicina. Sulla base di tali dati, la dose raccomandata di cilostazolo e' 50 mg due volte al giorno in presenza dieritromicina e di agenti analoghi (ad esempio claritromicina). La co- somministrazione di ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4) con cilostazolo ha portato a un aumento del 117% della AUC del cilostazolo, accompagnato da una riduzione del 15% della AUC per il metabolita deidro, eun aumento del 87% della AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In base alla AUC, la complessiva attivita' farmacologica di cilostazolo aumen ta del 35% con la co-somministrazione con ketoconazolo. Sulla base di tali dati, la dose raccomandata di cilostazolo e' 50 mg due volte al giorno in presenza di ketoconazolo e agenti analoghi (ad esempio itraconazolo). La somministrazione di cilostazolo con diltiazem (un debole inibitore del CYP3A4) ha portato a un aumento del 44% nella AUC del cilostazolo, accompagnato da un aumento del 4% della AUC del metabolita deidro e da un aumento del 43% della AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In base alla AUC, la complessiva attivita' farmacologica del cilostazolo aumenta del 19% con la cosomministrazione con diltiazem. Sulla base di tali dati, non e' necessario alcun aggiustamento della dose. Lasomministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (un inibitore del CYP3A4 intestinale) non ha avuto effetti di rilievo sulla farmacocinetica del cilostazolo. Sulla base di tali dati, non e' necessario alcun aggiustamento della dose. Un effetto rilevante dal punto di vista clinico su cilostazolo e' comunque possibile con quantita' maggiori di succo di pompelmo. La somministrazione di cilostazolo con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) ha aumentato del 22% la AUC del cilostazolo, con un aumento del 68% della AUC del metabolita deidro, e una riduzione del 36% della AUC del metabolita 4'-trans-idrossi. In base alla AUC, la complessiva attivita' farmacologica aumenta del 47% con la co-somministrazione con omeprazolo. Sulla base di tali dati, la dose raccomandata di cilostazolo e' 50 mg due volte al giorno in presenza di omeprazolo. Substrati degli enzimi del citocromo P-450. E' stato dimostrato che il cilostazolo aumenta laAUC della lovastatina (un substrato sensibile per il CYP3A4) e il suo acido beta-idrossi nella misura del 70%. Si consiglia cautela nel co- somministrare il cilostazolo con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico basso (come cisapride, alofantrina, pimozide, derivati dell'ergot). Si raccomanda attenzione nella co-somministrazione con statine metabolizzate dal CYP3A4, per esempio simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Induttori degli enzimi del citocromo P-450. Non e' stato valutato l'effetto degli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed erba di san Giovanni) sulla farmacocinetica di cilostazolo. L'effetto antiaggregante piastrinico puo' venire teoricamente alterato e deve essere attentamente monitorato in caso di co-somministrazione di cilostazolo e di induttori del CYP3A4 e CYP2C19. Negli studi clinici, il fumo di sigaretta (che induce il CYP1A2) ha ridotto del 18% le concentrazioni plasmatiche di cilostazolo. Altrepotenziali interazioni.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse osservate piu' comunemente negli studi clinici sono state cefalea (in > 30%), diarrea e feci anomale (ciascuna in > 15%). Tali reazioni sono state solitamente di intensita' da lieve a moderata e talvolta sono state alleviate riducendo la dose. Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e in seguito alla commercializzazione del farmaco sono riportate di seguito. Le frequenze corrispondono a:molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 - < 1/10); non comune (>= 1/ 1.000 - < 1/100); raro (>= 1/10.000 - < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Le frequenze delle reazioni osservate nel periodo successivo all'immissione in commercio sono considerate non note (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: ecchimosi; non comune: anemia; raro: prolungamento del tempo di sanguinamento, trombocitopenia; non nota: tendenza al sanguinamento, trombocitopenia, granulocitopenia,agranulocitosi, leucopenia, pancitopenia, anemia aplastica. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazione allergica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: edema (periferico, facciale), anoressia; non comune: iperglicemia, diabete mellito. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune:cefalea; comune: capogiri; non comune: insonnia, sogni anomali; non n ota: paresi, ipoestesia. Patologie dell'occhio. Non nota: congiuntivite. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non nota: tinnito. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni, tachicardia, angina pectoris, aritmia, extrasistoli ventricolare; non comune: infarto del miocardio, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, sincope. Patologie vascolari. Non comune: emorragia oculare, epistassi, emorragia gastrointestinale, emorragia non specificata, ipotensione ortostatica; non nota: vampate di calore, ipertensione, ipotensione, emorragia cerebrale, emorragia polmonare, emorragia muscolare, emorragia del tratto respiratorio, emorragia sottocutanea. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: rinite, faringite, non comune: dispnea, polmonite, tosse;non nota: polmonite interstiziale. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, feci anomale; comune: nausea e vomito, dispepsia, fl atulenza, dolore addominale; non comune: gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, anomalie della funzione epatica, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, prurito; non nota: eczema, eruzioni cutanee, sindrome di stevens-johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: mialgia. Patologie renali e urinarie. Raro: insufficienza renale, compromissione renale; non nota: ematuria, pollachiuria. Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione. Comune: dolore toracico, aste nia; non comune: brividi, malessere; non nota: piressia, dolore. Esamidiagnostici. Non nota: aumento dei livelli di acido urico, aumento de ll'azotemia, aumento della creatinina ematica. E' stato osservato un aumento della frequenza di palpitazioni e di edema periferico somministrando cilostazolo contemporaneamente con altri vasodilatatori che causano tachicardia riflessa, come i calcioantagonisti derivati dalla diidropiridina. Il solo evento avverso che ha portato all'interruzione della terapia in >= 3% dei pazienti trattati con cilostazolo e' stata la cefalea. Altre cause frequenti di interruzione includevano palpitazioni e diarrea (ciascuna in 1,1%). Di per se' cilostazolo puo' comportareun aumentato rischio emorragico, a sua volta potenziato dalla cosommi nistrazione di qualunque altro agente caratterizzato da tale effetto. Il rischio di emorragia intraoculare puo' essere superiore nei pazienti diabetici. Un aumento della frequenza di diarrea e palpitazioni e' stato riscontrato in pazienti di eta' superiore a 70 anni. Segnalazionedelle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avver se sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di cilostazoloin donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una to ssicita' riproduttiva. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Questo medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento: l'escrezione di cilostazolo nel latte materno e' stataosservata in studi sugli animali. L'escrezione di cilostazolo nel lat te materno umano non e' nota. A causa del potenziale effetto dannoso per il neonato allattato con latte materno da una madre in trattamento,l'uso di questo medicinale non e' raccomandato durante l'allattamento . Fertilita': cilostazolo ha compromesso in modo reversibile la fertilita' nei topi femmina ma non in altre specie animali. La significativita' clinica non e' nota.