CIQORIN*50CPS MOLLI 50MG

CIQORIN CAPSULE MOLLI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina.

PRINCIPI ATTIVI

10 mg: ogni capsula molle contiene 10 mg di ciclosporina. 25 mg: ogni capsula molle contiene 25 mg di ciclosporina. 50 mg: ogni capsula molle contiene 50 mg di ciclosporina. 100 mg: ogni capsula molle contiene 100 mg di ciclosporina. Eccipiente(i) con effetti noti. 10 mg: ogni capsula molle contiene 15,95 mg di etanolo, 4,07 mg di sorbitolo e 43,40mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. 25 mg: ogni capsula molle co ntiene 39,86 mg di etanolo, 6,83 mg di sorbitolo e 108,50 mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. 50 mg: ogni capsula molle contiene 79,75 mg di etanolo, 15,32 mg di sorbitolo e 217,00 mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. 100 mg: ogni capsula molle da 100 mg contiene 159,50 mg di etanolo, 26,47 mg di sorbitolo e 434,00 mg di Macrogolglicerolo idrossistearato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Soluzione di riempimento della capsula: macrogolglicerolo idrossistearato, glicerolo monolinoleato, etere monoetilico di dietilenglicole, etanolo, anidro, D,L-alfa-tocoferolo. Costituenti della capsula. 10 mg: gelatina, glicerolo (85%), sorbitolo liquido (non-cristallizabile) (E420), glicina, titanio diossido (E171), paraffina liquida. 25 e 50 mg: gelatina, glicerolo (85%), sorbitolo liquido (non-cristallizabile) (E420), glicina, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172), paraffina liquida. 100 mg: gelatina, glicerolo (85%), sorbitolo liquido (non-cristallizabile) (E420), glicina, titanio diossido (E171), ferro ossido marrone (E172), paraffina liquida.

ECCIPIENTI

Indicazioni per il trapianto. Trapianto d'organo: prevenzione del rigetto del trapianto d'organo solido; trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. Trapianto di midollo osseo: prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali; profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite (graft-versus-host disease, GVHD). Indicazioni diverse dal trapianto Uveite endogena: trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di originenon infettiva a rischio di grave perdita della funzione visiva, in pa zienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti indesiderati inaccettabili; trattamento dell'uveite di Behcet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina nei pazienti senza manifestazioni neurologiche. Sindrome nefrosica: sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali nefropatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa; Ciqorin puo' essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Puo'essere anche usato per mantenere la remissione indotta da corticoster oidi, consentendone la sospensione. Artrite reumatoide: trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva. Psoriasi: trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale e' inappropriata o inefficace. Dermatite atopica: Ciqorin e' indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando e' richiesta una terapia sistemica.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Associazione con prodotti medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P o per i peptidi di trasporto deglianioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasma tiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo4.5).

POSOLOGIA

Posologia: gli intervalli posologici riportati per la somministrazioneorale devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento. Le d osi giornaliere di ciclosporina devono essere somministrate in due dosi refratte distribuite in parti uguali durante la giornata. Si raccomanda che ciclosporina sia somministrato secondo un programma regolare per quanto riguarda l'orario e in relazione ai pasti. Ciqorin deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo. Trapianto. Trapianto d'organo solido: il trattamento con ciclosporina deve iniziare entro 12 ore prima dell'intervento chirurgico con la somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Questa dose deve essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l'intervento ed essere ridotta gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Quando ciclosporina e' somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi piu' basse (es. 3-6 mg/kg suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale). Trapianto di midollo osseo: la dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, per questo scopo si preferisce usare ciclosporina concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandata per via endovenosa e' 3-5 mg/kg/die. L'infusione e' mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con ciclosporina alla dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte. Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuata con ciclosporina, la dose giornaliera raccomandata e' 12,5-15 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto. In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosi maggiori di ciclosporina o l'uso di ciclosporina per via endovenosa. In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina puo' instaurarsi una GVHD,ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose di mantenimento che e' risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di ciclosporina devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico. Indicazioni diverse dal trapianto: quando la ciclosporina e' utilizzata in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le seguenti precauzioni di carattere generale. Prima di iniziare il trattamento deve essere determinato accuratamente il valore pre-trattamento della funzionalita' renale mediante almeno due determinazioni. La velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata mediante l'utilizzo della formula MDRD, puo' essere utilizzata negli adulti per stimare la funzionalita' renale e deve essere utilizzata una formula appropriata per valutare la eGFR nei pazienti pediatrici. Poiche' la ciclosporina puo' compromettere la funzione renale, e' necessario valutare frequentemente la funzione renale. Se la eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore basale in piu' di una misurazione, la dose di ciclosporina deve essereridotta del 25- 50%. Se la diminuzione della eGFR rispetto al basale supera il 35%, si deve prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose di ciclosporina. Queste raccomandazioni si applicano anche se i valori del paziente rimangono entro l'intervallo di normalita'del laboratorio. Se entro un mese la riduzione del dosaggio non e' ef ficace nel migliorare la eGFR, il trattamento con ciclosporina deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). E' necessario il controllo regolare della pressione arteriosa. Prima di iniziare la terapia e' necessaria la determinazione della bilirubina e dei parametri che valutano la funzione epatica, durante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Il controllo occasionale dei livelli ematici diciclosporina puo' essere importante nelle indicazioni diverse dal tra pianto, ad es. quando la ciclosporina e' somministrata in associazionea sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclo sporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione renale). La via orale e' la normale via di somministrazione. Se si usa il concentrato per soluzione per infusione, si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione per via endovenosa di un dosaggio adeguato corrispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un medico esperto nell'uso della ciclosporina. Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischioper la vista e di bambini con sindrome nefrosica, la dose totale gior naliera non deve mai superare 5 mg/kg. Per il trattamento di mantenimento si deve determinare su base individuale la minima dose efficace e ben tollerata. Il trattamento con ciclosporina deve essere interrotto nei pazienti che, entro un dato intervallo di tempo (vedere sotto per informazioni specifiche), non raggiungono una risposta adeguata o nei quali la dose efficace non e' compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento. Uveite endogena: per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con 5 mg/kg/die per via orale suddivisi in 2 somministrazioni fino al raggiungimento della remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e del miglioramento dell'acuita' visiva. In casi refrattari, la dose puo' essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo. Per ottenere la remissione iniziale o per controllare attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica a dosi giornaliere di 0,2-0,6 mg/kg di prednisone o di altri corticosteroidi qualora la sola ciclosporina non sia sufficiente a controllare la situazione. Dopo 3 mesi il dosaggio dei corticosteroidi puo' essere ridotto alla minima dose efficace. Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla minima dose efficace.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Supervisione del medico: la ciclosporina deve essere prescritta solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolarivisite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e cont rolli dei parametri di sicurezza di laboratorio. I pazienti sottopostia trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da c entri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Linfomi e altre neoplasie: come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto cheall'uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime di trattamen to comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto puo' portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con ciclosporina, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essereesposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemiotera pia con PUVA. Infezioni: come altri immunosoppressori, la ciclosporinapredispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. Inpazienti trattati con ciclosporina e' stata osservata l'attivazione d i infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Tossicita' renale: una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell'urea, puo' insorgere durante la terapia con ciclosporina. Queste alterazioni funzionali sono dose- dipendenti e sonoinizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstizial e), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapiantodi rene. Pertanto e' richiesto un controllo frequente della funzional ita' renale secondo le linee guida locali per l'indicazione in questione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Epatotossicita': ciclosporina puo' determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapieconcomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalme nte nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E' necessario un controllo accurato dei parametri divalutazione della funzionalita' epatica e i valori anormali possono r ichiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Anziani (65 anni e oltre): nei pazienti anziani la funzionalita' renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2): quando la ciclosporina e' utilizzata nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina e' una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero e' preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); puo' essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch'esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto difegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunoso ppressione, si deve usare l'anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematici di ciclosporina, ad es. quando la ciclosporina e' somministrata in associazione asostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosp orina o in caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumento dell'intolleranza al farmaco che si manifesta anche come disfunzione renale). E' necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero e' soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono quindi essere impiegati solo come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Ipertensione: durante la terapia con ciclosporina, e' necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un'adeguata terapia antipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, es. isradipina (vedere paragrafo 4.5). Aumento dei lipidi ematici: poiche' e' stato riportatoche la ciclosporina induce un lieve aumento reversibile dei lipidi em atici, e' consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, si deve considerare l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina. Iperkaliemia: la ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale.

INTERAZIONI

Interazioni con medicinali: dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono stateadeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E' noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o dimin uire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina e' anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e puo' aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore. Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilita' della ciclosporina: nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l'inizioo la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei paz ienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici e' meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere piu' appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici. Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina: e' atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono: barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan. I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erbadi San Giovanni) non devono essere usati in concomitanza con ciclospo rina a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e quindi di riduzione dell'effetto (vedere paragrafo 4.3). Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5 volte. Octreotide diminuisce l'assorbimento orale della ciclosporina quindi puo' essere necessario un aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa. Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina: tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono: nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosielevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della prot easi, imatinib, colchicina, nefazodone. Cannabidiolo (inibitore della P-gp): sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina in caso di uso concomitante con cannabidiolo. Tale interazione puo' verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso della glicoproteina-P intestinale, che determina un aumento dellabiodisponibilita' dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, ciclos porina e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Nei soggetti sottopostia trapianto, monitorare le concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose. Nei pazienti non sottoposti a trapianto si deve prendere in considerazione il monitoraggio deilivelli ematici di ciclosporina con conseguente aggiustamento della d ose se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Antibiotici macrolidi:eritromicina puo' aumentare di 4-7 volte l'esposizione alla ciclospor ina, talvolta causando nefrotossicita'. E' stato riportato che la claritromicina raddoppi l'esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%. Antibiotici azolici: ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentaredi piu' del doppio l'esposizione alla ciclosporina. Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte. La somminist razione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte dell'esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC).Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della c iclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica.Questa interazione puo' verificarsi molto tempo dopo la sospensione d ell'amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni). E' stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%. Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%. Imatinib puo' aumentare l'esposizione alla ciclosporina e la Cmax di circa il 20%. Interazioni con il cibo: e' stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicita'. Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell'acido fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan;antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexat e (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso concomitante di un farmaco chepuo' manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significat iva alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio delmedicinale somministrato in concomitanza o valutare un trattamento al ternativo. L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essereevitato a causa del rischio di nefrotossicita' e di interazione farma cocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4). Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA): la farmacocinetica della ciclosporina puo' essere influenzata da alterazioni della funzione epatica durante la terapia con antivirali ad azione diretta, in correlazione all'eliminazione del virus dell'epatite C. Si deve effettuare un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina per garantire una continua efficacia. Effetti della ciclosporina su altri farmaci: la ciclosporina e' un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina-P (P- gp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia, nausea e vomito. Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali e' essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravita'. A causa delle dosi inizialipiu' elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento ne cessaria dopo il trapianto, gli effetti indesiderati sono piu' frequenti e comunemente piu' gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni. Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4). Infezionied infestazioni: i pazienti in trattamento con terapie immunosoppress ive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus puo' condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): i pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l'intensita' e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Elenco delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici: le reazioniavverse al farmaco osservate in studi clinici sono elencate sulla bas e della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la piu' frequente per prima. All'interno di ciascuna classe di frequenza,le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente d i gravita'. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei datidisponibili). Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia; non comun e: trombocitopenia, anemia; raro: sindrome emolitico-uremica, anemia emolitica microangiopatica; non nota*: microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperlipidemia; comune: iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, parestesia; non comune: encefalopatia inclusa Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (PRES), segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivita' agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassia cerebellare; raro: polineuropatia motoria; molto raro: edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna; non nota**: emicrania. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: vampate. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera peptica; raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: funzionalita' epatica anormale (vedere paragrafo 4.4); non nota**: epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune:irsutismo; comune: acne, ipertricosi; non comune: eruzioni cutanee al lergiche. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: crampi muscolari, mialgia; raro: debolezza muscolare, miopatia; non nota*: dolore degli arti inferiori. Patologie renali e urinarie. Molto comune: disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, stanchezza; non comune: edema, aumento di peso. * Reazioni avverse riportate sulla base dell'esperienza post-marketing per le quali la frequenza e' non nota a causa della mancanza di un reale denominatore. Altre reazioni avverse sulla base dell'esperienza post- marketing: ci sono stati casi da studi clinicie segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico inclusi c olestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienticon co-morbidita' significative, condizioni sottostanti ed altri fatt ori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Nefrotossicita' acuta e cronica: i pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicita' acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all'uso di ciclosporina. Casi di nefrotossicita' acuta hanno riportato disturbi dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono ialinosi arteriolare,atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4). Dolo re degli arti inferiori: sono stati riportati casi isolati di dolore agli arti inferiori associati all'uso della ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori e' stato anche osservato come parte della Sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Popolazione pediatrica: studi clinici hanno incluso bambini da 1 anno di eta' in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva nel ratto e nel coniglio. L'esperienza con la ciclosporina indonne in gravidanza e' limitata. Le donne gravide sottoposte a trapia nto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane). E' disponibile una casistica limitata di osservazionisu bambini di eta' fino a 7 anni circa che sono stati esposti a ciclo sporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne in gravidanzae pertanto, la ciclosporina non deve essere utilizzata in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio fetale. Allattamento: la ciclosporina passa nel latte materno. Le madri in trattamento con ciclosporina non devono allattareal seno per la potenzialita' della ciclosporina di causare gravi reaz ioni avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere seastenersi dall'allattamento al seno o dall'uso del medicinale tenendo in considerazione l'importanza del medicinale per la madre. Fertilita ': vi sono dati limitati in merito all'effetto di ciclosporina sulla fertilita' umana (vedere paragrafo 5.3).