CLOPIDOGREL ASA MY*28CPR75+100

CLOPIDOGREL E ACIDO ACETILSALICILICO MYLAN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antitrombotici, antiaggreganti piastrinici esclusa l'eparina.

PRINCIPI ATTIVI

Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan 75 mg/75 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come idrogenosolfato) e 75 mg di acido acetilsalicilico (ASA). Eccipienti con effetti noti. Ogni compressa rivestita con film contiene 48 mg di lattosio. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan 75 mg/100 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di clopidogrel (come idrogenosolfato) e 100 mg di acido acetilsalicilico (ASA). Eccipienti con effetti noti. Ogni compressa rivestita con film contiene 48 mg di lattosio e 0,81 mg di rosso allura AC. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa. Cellulosa microcristallina, lattosio, croscarmellosa sodica, idrossipropilcellulosa, silice colloidale anidra, talco, olio di ricino idrogenato, amido pregelatinizzato, acido stearico, ferro ossido giallo (E172). Rivestimento. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan 75 mg/75 mg compresse rivestite con film: ipromellosa, triacetina, talco, poli (vinil alcol) (parzialmente idrolizzato), titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172), glicerolo monocaprilocaprato (E422), sodio lauril solfato. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: ipromellosa, triacetina, talco, poli (vinil alcol) (parzialmente idrolizzato), titanio diossido (E171), rosso allura AC (E129), glicerolo monocaprilocaprato (E422), sodio lauril solfato.

ECCIPIENTI

Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan e' indicato nella prevenzione secondaria di eventi di origine aterotrombotica in pazienti adulti gia' in trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA). Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan e' un medicinale composto da una combinazione a dose fissa indicato per la prosecuzione della terapia nella: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo; sindrome coronarica acuta con innalzamento del tratto STnei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia tromboli tica. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

A causa della presenza nel medicinale di entrambi i componenti, Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan e' controindicato in caso di: ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno degli eccipienti elencati alparagrafo 6.1; compromissione epatica severa; sanguinamento patologic o in atto come ad es. in presenza di ulcera peptica o di emorragia intracranica. Inoltre, a causa della presenza di ASA, l'utilizzo e' controindicato anche in caso di: ipersensibilita' a medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS) e sindrome asmatica, rinite e polipi nasali. Pazienti con mastocitosi preesistente, in cui l'uso di acido acetilsalicilico puo' indurre severe reazioni di ipersensibilita' (incluso lo shock circolatorio con rossore, ipotensione, tachicardia e vomito); compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min); terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Posologia. Adulti e anziani. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan 75 mg/75 mg compresse rivestite con film: Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg/75 mg. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan 75 mg/100 mg compresse rivestite con film: Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg/100 mg. Clopidogrele acido acetilsalicilico Mylan, combinazione a dose fissa, viene assu nto dopo aver iniziato un trattamento con clopidogrel e ASA somministrati separatamente e sostituisce i singoli prodotti clopidogrel e ASA. In pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): la durata ottimale del trattamento non e' stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l'uso fino a 12 mesi e il beneficiomassimo e' stato osservato a 3 mesi (vedere paragrafo 5.1). Se l'assu nzione di Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan viene interrotta,i pazienti possono trarre beneficio proseguendo il trattamento con un singolo antiaggregante piastrinico. In pazienti affetti da infarto mi ocardico acuto con innalzamento del tratto ST: la terapia deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. Il beneficio dell'associazione di clopidogrel con ASA oltre le quattro settimane non e' stato studiato in questo contesto (vedere paragrafo 5.1). Se l'assunzione di Clopidogrele acido acetilsalicilico Mylan viene interrotta, i pazienti possono t rarre beneficio proseguendo il trattamento con un singolo antiaggregante piastrinico. Se viene omessa una dose, entro le 12 ore dall'assunzione programmata: i pazienti devono assumere immediatamente la dose e prendere quella successiva all'orario abituale; oltre le 12 ore: i pazienti devono prendere la dose successiva all'orario abituale e non deveassumere una dose doppia. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'ef ficacia di clopidogrel/acido acetilsalicilico nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni non sono state stabilite. L'uso di clopidogrel/acido acetilsalicilico non e' raccomandato in questa popolazione.Insufficienza renale. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3). L'esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e' limitata (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda quindi cautela nell'uso di Clopidogrel e acido acetilsalicilicoMylan in questi pazienti. Insufficienza epatica. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3). L'esperienza terapeutica inpazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diate si emorragica e' limitata (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda quindicautela nell'uso di Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan in que sti pazienti. Modo di somministrazione. Uso orale: puo' essere somministrato durante o lontano dai pasti.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Sanguinamento e disturbi ematologici. A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l'esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati deve essere subito presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8). Essendo un'associazione di due antiaggreganti piastrinici, Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con altri FANS compresi gli inibitori della COX-2, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), forti induttori del CYP2C19, trombolitici, o altri medicinali associati a rischio di sanguinamento come la pentossifillina (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan e anticoagulanti orali non e' raccomandata dato che puo' determinare l'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.5). Prima di sottoporsi ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale i pazienti devonoavvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con Clopido grel e acido acetilsalicilico Mylan. Se un paziente deve sottoporsi adintervento chirurgico elettivo, occorre rivedere la necessita' di una terapia con due antiaggreganti piastrinici e valutare anche la possib ilita' dell'uso di un solo antiaggregante piastrinico. Se i pazienti devono interrompere temporaneamente la terapia antiaggregante, la somministrazione di Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan deve essere interrotta 7 giorni prima dell'intervento. Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan prolunga il tempo di sanguinamento e va usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono anche essere avvertiti che l'uso di Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan potrebbe prolungare un eventuale sanguinamento e che devono informare il medico in caso di emorragia anomala (per localizzazione o durata). Porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Molto raramente, in seguitoall'uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, e' stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa e' caratt erizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologici, disfunzione renale o a febbre. La PTT e'una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento imme diato compresa la plasmaferesi. Emofilia acquisita. L'emofilia acquisita e' stata riportata in seguito all'uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragia in atto, l'emofilia acquisita dovrebbe esserepresa in considerazione. Pazienti con una diagnosi confermata di emof ilia acquisita dovrebbero essere gestiti e trattati da medici specialisti. Il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Attacco ischemico transitorio o ictus recenti. In pazienti con attacco ischemicotransitorio o ictus recenti che sono ad alto rischio di recidiva di e venti ischemici, la combinazione di ASA con clopidogrel ha mostrato unaumento di sanguinamento maggiore. Dunque, questa combinazione deve e ssere somministrata con cautela al di fuori delle situazioni cliniche in cui l'associazione ha mostrato benefici. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: quando clopidogrel viene somministrato alla doseraccomandata nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la forma zione del metabolita attivo di clopidogrel e' ridotta e l'effetto sulla funzionalita' piastrinica e' minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente. Poiche' clopidogrel e'trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, l'uso di medicinali che inibiscono l'attivita' di questo enzima puo' portare aduna riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clop idogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non e' certa. Per precauzione, l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5 per un elenco degli inibitori del CYP2C19; vedere anche paragrafo 5.2). Ci si attende che l'uso di medicinali che inducono l'attivita' di CYP2C19 porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel, e questo puo' potenziare il rischio di sanguinamento. A titolo precauzionale, l'uso concomitante di forti induttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.5). Substrati del CYP2C8 Si richiede cautela nei pazienti trattati in maniera concomitante con clopidogrel e medicinali che sono substrati del CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5). Reazioni crociate tra le tienopiridine. I pazienti devono essere valutati perla storia clinica di ipersensibilita' alle tienopiridine (come clopid ogrel, ticlopidina, prasugrel) dal momento che una reattivita' crociata e' stata riportata tra le tienopiridine (vedere paragrafo 4.8). Le tienopiridine possono provocare reazioni allergiche da moderate a severe come rash, angioedema o reazioni ematologiche crociate quali trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che hanno manifestato una precedente reazione allergica e/o ematologica ad una tienopiridina possono avere un aumentato rischio di sviluppare la stessa o un'altra reazione ad un'altra tienopiridina. Si consiglia di monitorare i segni di ipersensibilita' in pazienti con un'allergia nota alle tienopiridine. Si raccomanda cautela a causa della presenza di ASA: nei pazienti con anamnesidi asma o disturbi allergici, in quanto sono ad aumentato rischio di reazioni di ipersensibilita'; nei pazienti con gotta, poiche' basse dosi di ASA aumentano le concentrazioni di urato; nei bambini e nei giovani con meno di 18 anni di eta', vi e' una possibile associazione tra ASA e sindrome di Reye. La sindrome di Reye e' una malattia molto rarache puo' essere fatale; questo medicinale deve essere somministrato s otto stretto controllo medico nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), a causa del rischio di emolisi (vedere paragrafo 4.8); l'alcol puo' aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali quando assunto con ASA. I pazienti devono essere informati circai rischi di lesioni e sanguinamento gastrointestinali durante l'assun zione di clopidogrel + ASA con alcol, soprattutto se il consumo di alcol e' cronico o considerevole.

INTERAZIONI

Medicinali associati a rischio di sanguinamento: esiste un aumentato rischio di sanguinamento a causa del potenziale effetto additivo. La somministrazione concomitante di medicinali associati a rischio di sanguinamento deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali. La somministrazione contemporanea di Clopidogrel eacido acetilsalicilico Mylan e anticoagulanti orali non e' raccomanda ta dato che puo' determinare l'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4). Anche se la somministrazione di clopidogrel75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l'Inte rnational Normalised Ratio (INR) nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co- somministrazione di clopidogrel e warfarinaumenta il rischio di sanguinamento a causa degli effetti indipendent i sull'emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa. Clopidogrel eacido acetilsalicilico Mylan va usato con cautela nei pazienti che as sumono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa (vedere paragrafo 4.4). Eparina. In uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si e' resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina ne' e' stato alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione contemporanea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan ed eparina e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Trombolitici. La sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel, medicinali trombolitici fibrino o non- fibrino specifici ed eparine e' stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. L'incidenza di un sanguinamento clinicamente significativo era simile a quellaosservata quando medicinali trombolitici ed eparina venivano somminis trati insieme con ASA (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza della somministrazione contemporanea di clopidogrel/acido acetilsalicilico ed altri medicinali trombolitici non e' stata formalmente stabilita e deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4). FANS. In uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naproxene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Di conseguenza, l'uso concomitante di FANS compresi gli inibitori della COX-2 non e' raccomandato (vedere paragrafo 4.4). I dati sperimentali suggeriscono che l'ibuprofene puo' inibire l'effetto dell'aspirina a basso dosaggio sull'aggregazione piastrinica quando la somministrazione e' concomitante. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l'estrapolazione di dati exvivo dalla situazione clinica implicano che non si possono trarre con clusioni certe su un uso regolare dell'ibuprofene e che non si ritengono probabili effetti clinicamente rilevanti per un uso occasionale dell'ibuprofene (vedere paragrafo 5.1). Metamizolo. Il metamizolo puo' ridurre l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica, se assunto contemporaneamente. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono ASA a basse dosi per la cardioprotezione. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Poiche' gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuata con cautela. Altre terapie concomitanti con clopidogrel. Induttori del CYP2C19: poiche' clopidogrel e' metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicinali che inducono l'attivita' di questo enzima porti un aumento dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rifampicina induce fortemente il CYP2C19, determinando siaun aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia un'in ibizione piastrinica, che in particolare puo' potenziare il rischio disanguinamento. A titolo precauzionale, l'uso concomitante di forti in duttori del CYP2C19 deve essere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP2C19: poiche' clopidogrel e' trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, l'uso di medicinali che inibiscono l'attivita' di questo enzima puo' portare ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non e' certa. Per precauzione, l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato(vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I medicinali che sono inibitori forti o moderati del CYP2C19 includono per esempio omeprazolo e esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticl opidina, carbamazepina ed efavirenz. Inibitori della pompa protonica (IPP). La somministrazione di omeprazolo alla dose singola di 80 mg/diee di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l'una dal l'altro, ha diminuito l'esposizione al metabolita attivo del 45% (dosedi carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era assoc iata alla riduzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende una simile interazione dell'esomeprazolo con clopidogrel. Dati contraddittori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Perprecauzione, l'uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo deve ess ere scoraggiato (vedere paragrafo 4.4). Riduzioni meno marcate dell'esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo con pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Cio' era associato ad una riduzione dell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel puo' essere somministrato conpantoprazolo. Non c'e' dimostrazione che altri medicinali che riducon o l'acidita' gastrica quali gli anti H2 o gli antiacidi interferiscanocon l'attivita' antiaggregante piastrinica di clopidogrel. Terapie an tiretrovirali potenziate (ART): i pazienti affetti da HIV trattati conterapie anti- retrovirali potenziate (ART) sono ad alto rischio di ev enti vascolari. In pazienti affetti da HIV trattati con ART potenziatecon ritonavir o con cobicistat si e' osservata un'inibizione piastrin ica significativamente ridotta.

EFFETTI INDESIDERATI

Reazioni avverse. Reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente con clopidogrel da solo, con ASA da solo o con clopidogrel in associazione ad ASA. La loro frequenza e' definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<=1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di severita'. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro: neutropenia, inclusa neutropenia grave; molto raro, non nota: porpora trombotica trombocitopenica (ptt) (vedere paragrafo 4.4), insufficienza midollare*, anemia aplastica, pancitopenia, bicitopenia*, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia a acquisita, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (g6pd)* (vedere paragrafo 4.4). Patologie cardiache. Molto raro, nonnota: sindrome di kounis (angina allergica vasospastica / infarto mio cardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilita' dovuta all'acido acetilsalicilico* o a clopidogrel**. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro, non nota: shock anafilattico*, malattia dasiero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilita' tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)**, sindrome autoimmune da insulina, che puo' portare a ipoglicemiagrave, in particolare in pazienti con sottotipo hla dra4 (piu' freque nte nella popolazione giapponese)**acutizzazione dei sintomi allergicida allergia alimentare*. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro, non nota: ipoglicemia*, gotta* (vedere paragrafo 4.4). Di sturbi psichiatrici. Molto raro, non nota: allucinazioni, confusione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale specialmente negli anziani), cefalea, parestesie, capogiro; molto raro, non nota: alterazioni del gusto, ageusia. Patologie dell'occhio. Non comune: sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico). Patologie dell'orecchio e del labirinto. Raro: vertigine; molto raro, non nota: perdita dell'udito* o tinnito*. Patologie vascolari. Comune: ematoma; molto raro, non nota: emorragia grave, emorragia di ferita chirurgica, vasculite (compresa porpora di schonlein-henoch*), ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epistassi; molto raro, non nota: sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, edema polmonare non cardiogeno nel contesto di una reazione di ipersensibilita' dovuta all'uso cronico di acido acetilsalicilico*, polmonite eosinofila. Patologie gastrointestinali. Comune: emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune: ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza; raro: emorragia retroperitoneale; molto raro, non nota: emorragia gastrointestinalee retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite. Patologie del tratto gastrointestinale superiore (esofagiti, ulcera esofagea, perforazione , gastrite erosiva, duodenite erosiva, ulcera/perforazione gastroduodenale)*, patologie del tratto gastrointestinale inferiore (ulcere dell'intestino tenue [digiuno e ileo] e crasso [colon e retto], colite e perforazione intestinale)*, disturbi del tratto gastrointestinale superiore*, quali gastralgia (vedere paragrafo 4.4); queste reazioni gastrointestinali correlate all'acido acetilsalicilico possono essere, o meno, associate a emorragia, e possono verificarsi a qualsiasi dose di acido acetilsalicilico e in pazienti con o senza sintomi di allarme o anamnesi precedente di gravi eventi gastrointestinali*. Colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite, pancreatite acuta nel contesto di una reazione di ipersensibilita' dovuta all'acido acetilsalicilico*. Patologie epatobiliari. Molto raro, non nota: insufficienza epatica acuta, danno epatico principalmente epatocellulare*, epatite, aumento degli enzimi epatici*, test di funzionalita' epatica anormale, epatite cronica*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: lividura; non comune: rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora); molto raro, non nota: dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di stevens johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (agep)), angioedema, sindrome da ipersensibilita' da medicinali, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (dress), esantema eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus, eritema fisso*. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: ginecomastia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro, non nota: sanguinamento muscolo- scheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia. Patologie renali e urinarie. Non comune: ematuria; molto raro, non nota: insufficienza renale*, danno renale acuto (soprattutto in pazienti con danno renale preesistente, scompenso cardiaco, sindrome nefritica, o trattamento concomitante con diuretici)*, glomerulonefrite, aumento della creatinina nel sangue. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: sanguinamento in sede di iniezione; molto raro, non nota: febbre, edema*. Esami diagnostici. Non comune: aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine.* Informazioni riportate in letteratura per ASA con frequenza non nota". ** Informazioni relative a clopidogrel con frequenza "non nota". Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'esposizione a clopidogrel/acido acetilsalicilico durante la gravidanza. Clopidogrel/acidoacetilsalicilico non va usato durante i primi due trimestri di gravid anza a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con clopidogrel/ASA. Data la presenza di ASA, Clopidogrel e acido acetilsalicilico Mylan e' controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Clopidogrel: poiche' non sono disponibili dati clinici sull'esposizione a clopidogrel durante la gravidanza, a scopo precauzionale e' preferibile evitare l'uso di clopidogrel durante la gravidanza. Gli studi condotti su animali non indicano effetti nocivi direttio indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o svilup po post-natale (vedere paragrafo 5.3). ASA. Dosi basse (fino a 100 mg/die): gli studi clinici indicano che dosi fino a 100 mg/die limitate all'uso ostetrico, che richiede monitoraggio specialistico, sembrano sicure. Dosi di 100 - 500 mg/die: non ci sono sufficienti esperienze cliniche sull'uso di dosi superiori a 100 mg/die e fino a 500 mg/die. Pertanto, le raccomandazioni riportate di seguito per dosi di 500 mg/die e superiori sono valide anche per questo range di dose. Dosi di 500 mg/die e superiori: l'inibizione della sintesi delle prostaglandine puo'influenzare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio-fetale . I dati emersi da studi epidemiologici indicano che esiste un maggiorrischio di aborti, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di un inibitore di sintesi delle prostaglandine all'inizio della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato dameno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali, e' stato dimostrato ch e la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine e' causa di tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Fino alla 24^a settimana di amenorrea (quinto mese di gravidanza), l'acido acetilsalicilico non va somministrato a meno che non sia strettamente necessario. In caso di somministrazione di acido acetilsalicilico ad una donna che cerca una gravidanza, o fino alla 24^a settimana di amenorrea (quinto mese di gravidanza), la dose deve essere la piu' bassa possibile e la durata del trattamento la piu' breve possibile. Dall'inizio del sesto mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre: il feto a