CLOPIDOGREL AUR*28CPR RIV 75MG

CLOPIDOGREL AUROBINDO 75 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antitrombotici.

PRINCIPI ATTIVI

Clopidogrel (come clopidogrel bisolfato).

ECCIPIENTI

Nucleo: cellulosa microcristallina (grado 113); mannitolo; idrossipropilcellulosa basso sostituita; crospovidone (tipo A); macrogol 6000; olio di ricino idrogenato. Rivestimento: lattosio monoidrato; ipromellosa (15cp); titanio diossido (E171); triacetina; ferro ossido rosso (E172).

ECCIPIENTI

>>Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica: pazienti adulti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictusischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia periferi ca comprovata. Pazienti adulti affetti da sindrome coronarica acuta: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), inclusi pazienti sottoposti a posizionamento di stent in seguito a intervento coronarico percutaneo, in associazione con acido acetilsalicilico (ASA); infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST, in associazione con ASA nei pazienti in terapia farmacologica candidati alla terapia trombolitica. Prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica nellafibrillazione atriale: clopidogrel in associazione con ASA e' indicat o nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica e tromboembolica, incluso l'ictus nei pazienti adulti con fibrillazione atriale chepossiedono almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, non ido nei ad un trattamento a base di antagonisti della vitamina K (AVK) e che possiedono un basso rischio di sanguinamento.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati; compromissione epatica grave; sanguinamento patologico inatto come ad es. in presenza di ulcera peptica, o di emorragia intrac ranica.

POSOLOGIA

Adulti ed anziani: clopidogrel va somministrato in dose giornaliera singola di 75 mg. Nei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta: sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogreldeve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quind i continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno). Dato che dosi superiori di ASA sono state correlate con un piu' alto rischio di sanguinamento, si raccomanda che la dose di ASA non sia superiore a 100 mg. La durata ottimale del trattamento non e' stata formalmente stabilita. I dati degli studi clinici sostengono l'uso fino a 12 mesi e il beneficio massimo e' stato osservato a 3 mesi. Infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mgin associazione ad ASA, con o senza trombolitici. Nei pazienti di eta ' superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico. La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno quattro settimane. Il beneficio dell'associazione di clopidogrel con ASA oltrele quattro settimane non e' stato studiato in questo contesto. Nei pa zienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. Il trattamento con ASA (75-100mg al giorno) deve essere iniziato e continuato in associazione con c lopidogrel. Se viene omessa una dose: entro meno di 12 ore dopo l'orario abituale stabilito: i pazienti devono assumere immediatamente la dose e assumere la dose successiva all'orario abituale stabilito; oltre le 12 ore: i pazienti devono assumere la dose successiva all'orario abituale stabilito e non devono raddoppiare la dose. Popolazione pediatrica: clopidogrel non deve essere usato nei bambini a causa di problematiche di efficacia. Compromissione renale: l'esperienza terapeutica inpazienti con compromissione renale e' limitata. Compromissione epatic a: l'esperienza terapeutica in pazienti con moderata patologia epaticache possono avere una diatesi emorragica e' limitata. Metodo di sommi nistrazione: per uso orale. Puo' essere somministrato con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

Sanguinamenti e patologie di tipo ematologico: a causa del rischio di sanguinamento e di reazioni avverse di tipo ematologico, l'esecuzione di un esame emocromocitometrico e/o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento. Cosi' come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizionipatologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) compresi gli inibitori della COX-2. I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici. La somministrazione contemporanea di clopidogrel e anticoagulanti orali non e' consigliata dato che puo' determinare l'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo per il quale un'attivita' antiaggregante piastrinica e' temporaneamente non consigliabile, si deve interrompere l'uso di clopidogrel 7 giorni prima dell'intervento. Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo farmaco i pazienti devono avvisare il medico ed il dentista che sono in trattamento con clopidogrel. Clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento e deve essere usato con cautela in pazienti che presentino lesioni a tendenza emorragica (particolarmente gastrointestinali e intraoculari). I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) potrebbe prolungare un eventualesanguinamento e che devono segnalare ogni emorragia anomala (localizz azione o durata) che si possa manifestare. Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT): molto raramente, in seguito all'uso di clopidogrel, talvolta dopo una breve esposizione, e' stata segnalata porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Questa e' caratterizzata da trombocitopeniae anemia emolitica microangiopatica associata o a problemi neurologic i, disfunzione renale o a febbre. La PTT e' una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi. Emofilia acquisita: l'emofilia acquisita e' stata segnalata in seguito all'uso di clopidogrel. In caso di isolato prolungamento del Tempo di Tromboplastina Parziale attivata (aPTT) con o senza emorragie, dovrebbe essere presa in considerazione l'emofilia acquisita. I pazienti con una diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere gestiti e trattati da medici specialisti e il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto. Ictus ischemico recente: per la mancanza di dati, clopidogrel non puo' essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto. >>Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: quando clopidogrel viene somministrato alle dosi raccomandate nei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2C19, la formazione del metabolita attivo di clopidogrel e' ridotta e l'effetto sulla funzionalita' piastrinica e' minore. Sono disponibili dei test per identificare il genotipo CYP2C19 di un paziente. Poiche' clopidogrel e' trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicinali che inibiscono l'attivita' di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non e' certa. Per precauzione, l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato. Reattivita' allergica crociata: i pazienti devono essere valutati per la storia di ipersensibilita' ad un altra tienopiridina (ad esempio ticlopidina, prasugrel), in quanto e' stata riportata una reattivita' allergica crociata tra le tienopiridine. I pazienti che hanno avuto ipersensibilita' precedente per le altre tienopiridine devono essere attentamente monitorati per i segni di ipersensibilita' al clopidogrel durante il trattamento. Compromissione renale: l'esperienza terapeutica con clopidogrel e' limitata in pazienticon compromissione renale. Clopidogrel deve quindi essere usato con c autela in questi pazienti. Compromissione epatica: l'esperienza e' limitata in pazienti con moderata patologia epatica che possono avere unadiatesi emorragica. Clopidogrel deve quindi essere usato con cautela in questi pazienti. Clopidogrel contiene lattosio e olio di ricino idrogenato.

INTERAZIONI

Anticoagulanti orali: la somministrazione contemporanea di clopidogrele anticoagulanti orali non e' consigliata dato che puo' determinare l 'aumento dell'intensita' dei sanguinamenti. Anche se la somministrazione di clopidogrel 75 mg/die non ha modificato la farmacocinetica di S-warfarin o l'INR nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin, la co- somministrazione di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di sanguinamento a causa di effetti indipendenti sull'emostasi. Inibitori della glicoproteina IIb/IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/IIIa. Acido acetilsalicilico (ASA): ASA non modifica l'inibizione, mediata da clopidogrel, dell'aggregazione piastrinica ADP-indotta; clopidogrel pero' potenzia l'effetto di ASA sull'aggregazione piastrinica indotta dal collagene. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di 500 mg di ASA due volte die per un giorno non ha ulteriormente prolungato in modo significativo il tempo di sanguinamento indotto da clopidogrel. Tra clopidogrel e acido acetilsalicilico e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuato con cautela. Tuttavia, clopidogrel e ASA sono stati somministrati insieme per periodi fino a 1 anno. Eparina: in uno studio clinico condotto su soggetti sani, in seguito a somministrazione di clopidogrel non si e' resa necessaria nessuna modifica della dose di eparina ne' e' stato alteratol'effetto dell'eparina sulla coagulazione. La somministrazione contem poranea di eparina non ha avuto alcun effetto sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da clopidogrel. Tra clopidogrel e eparina e' possibile un'interazione farmacodinamica, con un aumento del rischio di sanguinamento. Quindi l'uso concomitante deve essere effettuatocon cautela. Trombolitici: la sicurezza della somministrazione contem poranea di clopidogrel, farmaci trombolitici fibrino o non-fibrino specifici ed eparine e' stata studiata in pazienti con infarto miocardicoacuto. L'incidenza di sanguinamento clinicamente significativo era si mile a quella osservata quando farmaci trombolitici ed eparina erano somministrati insieme con ASA. FANS: in uno studio clinico condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di clopidogrel e naprossene ha determinato un aumento del sanguinamento gastrointestinale occulto. Tuttavia per la mancanza di studi di interazione con altri FANS, attualmente non risulta chiaro se esiste un aumento di rischio di sanguinamento gastrointestinale con tutti i FANS. Di conseguenza, la somministrazione contemporanea di FANS compresi gli inibitori della COX-2 e clopidogrel deve essere eseguita con cautela. Altre terapie concomitanti: poiche' clopidogrel e' trasformato nel suo metabolita attivo in parte dal CYP2C19, ci si attende che l'uso di medicinali che inibiscono l'attivita' di questo enzima porti ad una riduzione dei livelli farmacologici del metabolita attivo di clopidogrel. La rilevanza clinica di questa interazione non e' certa. Per precauzione l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2C19 deve essere scoraggiato. I prodotti medicinali che inibiscono CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina e cloramfenicolo. Inibitori della Pompa Protonica (IPP): la somministrazione di omeprazolo, alla dose singola di 80 mg/die, e di clopidogrel sia contemporanea che a distanza di 12 ore l'una dall'altro, hadiminuito l'esposizione al metabolita attivo del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). La diminuzione era associata alla r iduzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Ci si attende che con clopidogrel l'esomeprazolo dia una simile interazione. Dati contradditori sulle implicazioni cliniche di questa interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati sia in studi clinici che osservazionali. Per precauzione, l'uso concomitante di omeprazolo e esomeprazolo deve essere scoraggiato. Riduzioni meno marcate dell'esposizione al metabolita sono state osservate con pantoprazolo e lansoprazolo. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo erano ridotte del 20% (dose di carico) edel 14% (dose di mantenimento) durante il trattamento contemporaneo c on pantoprazolo 80 mg in mono somministrazione giornaliera. Cio' era associato ad una riduzione dell'inibizione media dell'aggregazione piastrinica del 15% e 11% rispettivamente. Questi risultati indicano che clopidogrel puo' essere somministrato con pantoprazolo. Non c'e' dimostrazione che altri medicinali che riducono l'acidita' gastrica quali gli antiH2 (tranne la cimetidina che e' un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi interferiscano con l'attivita' antiaggregante piastrinica diclopidogrel. Altri prodotti medicinali: parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altri prodotti medicinali concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico. Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche clinicamente significative quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione. Inoltre, l'attivita' farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital o estrogeni. La farmacocinetica della digossina e della teofillina non era modificata dalla somministrazione contemporanea di clopidogrel. Gli antiacidi non alteravano l'assorbimento di clopidogrel. I dati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide che sono metabolizzati dal CYP2C9, possono essere somministrati contemporaneamente a clopidogrel con sicurezza. Oltre alle informazioni descritte sopra sulle specifiche interazioni con medicinali, non sono stati condotti studi di interazionecon clopidogrel e alcuni farmaci comunemente somministrati ai pazient i affetti da patologia aterotrombotica. Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza e' definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro: neutropenia, inclusa neutropenia grave; molto raro: porpora trombotica trombocitopenica (PTT), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia.Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: malattia da siero, reaz ioni anafilattoidi; non nota: ipersensibilita' crociata tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel). Disturbi psichiatrici. Molto raro: allucinazioni, confusione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro; molto raro: alterazioni delgusto. Patologie dell'occhio. Non comune: sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico). Patologie dell'orecchio e del labirinto. Raro: vertigine. Patologie vascolari. Comune: ematoma; molto raro: emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epistassi; molto raro: sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila. Patologie gastrointestinali. Comune: emorragia gastrointestinale , diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune: ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza; raro: emorragia retroperitoneale; molto raro: emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite. Patologie epatobiliari. Molto raro: insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalita' epatica anormale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: contusioni; non comune: rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora); molto raro: dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, sindrome di ipersensibilita' indotta da farmaci, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rash eritematoso, orticaria, eczema, lichen planus. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro: sanguinamento muscoloscheletrico (emartro),artrite, artralgia, mialgia. Patologie renali e urinarie. Non comune: ematuria; molto raro: glomerulonefrite, aumento della creatininemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: sanguinamento in sede di iniezione; molto raro: febbre. Esami diagnostici. Non comune: aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Poiche' non sono disponibili dati clinici relativi all'esposizione a clopidogrel in gravidanza, come misura precauzionale e' preferibile nonusare clopidogrel durante la gravidanza. Gli studi su animali non ind icano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale. Non e' noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Gli studi su animali hanno dimostrato che clopidogrel viene escreto nel latte. Come misura precauzionale, non si deve continuare l'allattamento durante il trattamento con clopidogrel. Negli studi su animali clopidogrel non ha mostrato alterazioni della fertilita'.