CLOZAPINA HEX*28CPR 25MG

CLOZAPINA HEXAL

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antipsicotici.

PRINCIPI ATTIVI

Clozapina.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, povidone (K25), cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e nei pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri farmaci antipsicotici, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento e' definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Disturbi psicotici che siverificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il tratt amento convenzionale sia risultato inefficace.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici. Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l'eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia). Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da clozapina. Alterata funzionalita' del midollo osseo. Epilessia non controllata. Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualunque origine. Gravi disturbi renali o cardiaci (ad es. miocardite). Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. Ileo paralitico. Non deve essere iniziato il trattamento in pazienti gia' in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacita'di causare agranulocitosi; e' da scoraggiare l'uso concomitante di an tipsicotici depot.

POSOLOGIA

Il dosaggio deve essere aggiustato su base individuale Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. L'inizio del trattamento deve essere limitato a quei pazienti con conta dei globuli bianchi >=3500/mm^3 (3,5 x 10^9/l) e con conta assoluta dei neutrofili >=2000/mm^3 (2,0 x 10^9/l) con valori normali standardizzati. Una regolazione del dosaggio e' indicata in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina. Una riduzione del dosaggio e' richiesta nei pazienti che presentano prolungamento del QT durante la terapia. >>Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento. Terapiainiziale: il primo giorno 12,5 mg (mezza cpr da 25 mg) una o due volt e, seguiti da una o due cpr da 25 mg il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera puo' quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere un dosaggio fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera puo' essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3-4 giorni o, preferibilmente, di una settimana. Anziano: si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio particolarmente basso (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dosaggio non superiori a 25 mg/die. Pediatria: lasicurezza e l'efficacia della clozapina nei bambini di eta' inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. Evitare l'uso del farmaco in que sto gruppo di pazienti finche' non saranno disponibili ulteriori dati.Intervallo terapeutico: nella maggior parte dei pazienti l'effetto an tipsicotico si ottiene con 200-450 mg/ die somministrati in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva puo' essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera. Per la dose dimantenimento, si veda piu' avanti. Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioe' non superiori a 100 mg)fino a 900 mg/die. Per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenu ta in considerazione la possibilita' di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche). Dose di mantenimento: dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazientipossono essere mantenuti efficacemente con dosaggi inferiori. Si racc omanda pertanto una attenta riduzione del dosaggio. Il trattamento e' da protrarre per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, e' possibile ricorrere ad un'unica somministrazione serale. Termine della terapia?: nell'eventualita' di una sospensione programmata si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2 settimane. Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da sospensione. Ripresa della terapia: nei pazienti in cui il tempotrascorso dall'ultima somministrazione di clozapina e' superiore a du e giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg (mezza cpr da25 mg) somministrati per una o due volte il primo giorno. Se questa d ose e' ben tollerata, e' possibile aumentare il dosaggio ai livelli terapeutici piu' rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale, ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento di dosaggio sia effettuato con estrema cautela. Passaggio da una precedente terapia antipsicotica alla clozapina: in generale si raccomanda di non utilizzare il medicinale in combinazione con altri antipsicotici. Quando si inizia il trattamento con clozapina in un paziente gia' in terapia con un antipsicotico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell'altro antipsicotico. >>Disturbi psicotici in corso di Morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia stato inefficace. Dose iniziale: non deve superare i 12,5 mg/die (mezzacpr da 25 mg) assunti alla sera. Il successivo aumento di dosaggio si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incr ementi alla settimana, fino ad una dose massima di 50 mg, che puo' essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera. La dose media efficace e' generalmente compresa fra i25 e i 37,5 mg/die. Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana ad una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeuti ca soddisfacente, il dosaggio puo' essere cautamente aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana. La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata. Gli aumenti di dosaggio devono essere limitatio rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedaz ione o stati confusionali. E' opportuno monitorare la pressione sanguigna durante le prime settimane di trattamento. Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, e' possibile aumentare i farmaci anti-parkinsoniani. Se con cio' ricompaiono i sintomi psicotici, il dosaggio puo' essere aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra). Termine della terapia: si raccomandauna graduale riduzione del dosaggio con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due). Il tr attamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropeniao agranulocitosi. E' essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.

CONSERVAZIONE

Non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.

AVVERTENZE

Puo' causare agranulocitosi. A causa del rischio associato alla clozapina l'utilizzo e' limitato a quei pazienti che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale e in cui una conta regolare dei globuli bianchi e una conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate settimanalmente durante le prime 18 settimane e, successivamente, ad intervalli di almeno 4 settimane, anche dopo la completa sospensione. Prima di iniziare la terapia con clozapina, i pazienti devono effettuare un esame del sangue, anamnesi ed esame fisico. Considerare l'opportunita' di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento. E' obbligatoria la sospensione immediata se la conta dei globuli bianchi e' inferiore a 3000/mm^3 o se la conta assoluta dei neutrofili e' inferiore a 1500/mm^3, in qualunque momento durante il trattamento. I pazienti in cui il farmaco e' stato sospeso a causa di una diminuzione della conta dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti alla clozapina. Porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri segni di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. I pazienti con un'anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi. I pazienti che hanno una bassa conta leucocitaria a causa di neutropenia etnica benigna devono essere tenuti in particolare considerazione e possono cominciarela terapia in accordo con un ematologo. La conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuati 10 giorni prima dell'inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con una normale conta dei globuli bianchi e conta assoluta dei neutrofili (conta dei globuli bianchi >=3500/mm^3 e conta assolutadei neutrofili >=2000/mm^3) ricevano il farmaco. Dopo l'inizio della terapia devono essere monitorate settimanalmente per le prime 18 settimane ed almeno ogni 4 settimane successivamente. Se durante la terapiala conta dei globuli bianchi scende a valori compresi tra 3500/mm^3 e 3000/mm^3, o la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra 200 0/mm^3 e 1500/mm^3, e' necessario effettuare i controlli ematologici almeno 2 volte alla settimana, finche' la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili si stabilizzano entro l'intervallo, rispettivamente, di 3000-3500/mm^3 e di 1500-2000/mm^3, o a valori superiori. Se durante il trattamento la conta dei globuli bianchi risulta inferiore a 3000/mm^3 o la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1500/mm^3 e' obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento. In seguito e' necessario ripetere i controlli ematologici finche' la situazione ematologica non si sia normalizzata. Se dopo la sospensione si verifica una ulteriore diminuzione dei globuli bianchi, con valori inferiori ai 2000 mm^3 o una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili, con valori inferiori ai 1000 mm^3, la gestione di tale situazione richiede l'intervento di un ematologo esperto. I pazienti nei quali la terapia e' stata sospesa a causa di una diminuzione dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti. Il medicinale contiene lattosio. Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della terapia se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm^3; si deve riprendere solo quando la conta degli eosinofili e' scesa a valori inferiori ai 1000/mm^3. Nel caso incui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione se la conta piastrinica scende a valori inferiori a 50.000/mm^3. Puo' verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi, il collas so puo' essere grave e puo' essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. E' piu' probabile che tali eventi si verifichino in caso di uso concomitante di benzodiazepine o altri agenti psicotropi e durante la titolazione del dosaggio iniziale, in associazione con il rapido aumento della dose; in casi molto rari si possono verificare anche dopo la prima somministrazione. Clozapina puo' causare prolungamentodel QT. L'utilizzo di clozapina si associa ad un aumento del rischio di miocardite specialmente durante, ma non solo, i primi due mesi di trattamento. Sono stati segnalati anche pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia. Queste segnalazioni includono anche esiti fatali. Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento deve essere sospeso tempestivamente e il paziente inviato subito da un cardiologo. Tali pazienti non devono essere riesposti. I pazienti con anamnesi positiva per epilessia devono essere attentamente monitorati durante la terapia poiche' sono state segnalate convulsioni dipendenti dalladose. In questi casi il dosaggio deve essere ridotto e, se necessario , deve essere introdotto un trattamento antiepilettico. I pazienti condisturbi epatici preesistenti e stabili possono assumere la clozapina , ma devono sottoporsi a regolari controlli della funzionalita' epatica. Le prove di funzionalita' epatica vanno effettuate nei pazienti neiquali, durante la terapia, si sviluppano i sintomi di una possibile d isfunzione epatica, come nausea, vomito e/o anoressia. Esercitando un'attivita' anticolinergica, puo' causare effetti indesiderati in tutto l'organismo. E' necessaria un'attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo stretto. Probabilmente a causa delle sue proprieta' anticolinergiche, e' stata associata a diversi gradi di alterazione della peristalsi intestinale , che variano dalla stipsi all'occlusione intestinale, formazione di fecalomi e ileo paralitico. In rare occasioni questi casi sono risultati fatali. Occorre particolare attenzione in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci noti per causare stipsi o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiche' questi fattori potrebbero esacerbare la situazione. Potrebbe verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 gradi C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento; la febbre e' generalmente benigna. In presenza di febbre alta, occorre considerare la possibilita' che si tratti di sindrome neurolettica maligna (SNM). In rari casi sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito. Clozapina puo' essere associata a tromboembolia; occorre quindi evitare l'immobilizzazione del paziente. Reazioni acute da sospensione sono stati riportate a seguito di brusca interruzione di clozapina, pertanto si raccomanda di sospendere gradualmente il farmaco. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente la terapia il paziente deve essere attentamente monitorato. Anziani: iniziare alla dose minima.

INTERAZIONI

I farmaci noti perche' potenzialmente in grado di ridurre la funzionalita' del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamentealla clozapina. Lo stesso vale per gli antipsicotici depot a lunga du rata (che hanno un potenziale mielosoppressivo) perche' non possono essere rapidamente rimossi dall'organismo in situazioni in cui cio' si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia. Evitare l'assunzione di alcol in quanto e' possibile un potenziamento dell'effetto sedativo. La Clozapina puo' aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalita' respiratoria. Clozapina puo' ridurre l'aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri agenti prevalentemente a-adrenergici e puo' invertire l'effetto ipertensivante indotto dall'adrenalina.Evitare la somministrazione concomitante di altri farmaci in grado di prolungare il QT (es. altri antipsicotici) e di farmaci in grado di c ausare squilibrio elettrolitico (es. diuretici). La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l'attivita' di alcuni isoenzimi del citocromo P450 puo' far aumentare i livelli di Clozapina e puo' rendersi necessario ridurne il dosaggio per prevenire gli effetti indesiderati. Questo e' particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina e l'inibitore selettivo del re-uptake della serotonina, la fluvoxamina. Alcuni degli altri inibitori del re-uptake della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, e' meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono statisegnalati alcuni casi. Poiche' la concentrazione plasmatica di clozap ina viene aumentata dall'assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, puo' essere necessario modificare il dosaggio di clozapina quando c'e' un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di una interazione tracitalopram e clozapina, che puo' accrescere il rischio di eventi avve rsi associati con clozapina. La co-somministrazione di farmaci capaci di indurre l'attivita' degli enzimi del citocromo P450 (carbamazepina,fenitoina e rifampicina) puo' far diminuire i livelli plasmatici di c lozapina, riducendone l'efficacia. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l'omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. L'uso concomitante di litio o di altri agenti attivi sul SNC puo' far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l'insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. E' richiestacautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che so no o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora,nessuna interazione clinicamente rilevante e' stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo Ic, che legano il citocromo P450 2D6.

EFFETTI INDESIDERATI

Stima della frequenza di effetti indesiderati dovuti al trattamento, in base a segnalazioni spontanee e sperimentazioni cliniche. Molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 <1/10), non comune (>=1/1.000 <=1/100), raro (>=1/10.000 <=1/1000), molto raro (<=1/10.000, incluse le segnalazioni isolate). Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia/diminuzione della conta dei globuli bianchi/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi. Non comune: agranulocitosi. Raro: anemia. Molto raro:trombocitopenia; trombocitemia. Patologie endocrine. Raro: iperprolat tinemia. Molto raro: pseudofeocromocitoma. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento di peso. Rari: alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito. Molto raro: chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia. Disturbi psichiatrici. Raro: irrequietezza, agitazione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza/sedazione, vertigini. Comune: visione offuscata, cefalea, tremore, rigidita', acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/contrazioni miocloniche. Raro:stato confusionale, delirio. Molto raro: discinesia tardiva. Patologi e cardiache. Molto comune: tachicardia. Comune: cambiamenti nell'ECG. Non comune: miocardite. Raro: collasso circolatorio, aritmie/aritmie ventricolari (VF, VT), pericardite/versamento pericardico. Molto rari: cardiomiopatia, arresto cardiaco, prolungamento del QT, torsione di punta. Patologie vascolari. Comune: ipertensione, ipotensione posturale,sincope. Raro: tromboembolia. Patologie respiratorie, toraciche e med iastiniche. Raro: aspirazione del cibo ingerito,versamento pleurico. Molto raro: depressione/arresto respiratorio. Patologie gastrointestinali. Molto comune: stipsi, ipersalivazione. Comune: nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci. Raro: disfagia. Molto raro: ingrossamento parotideo, ostruzione intestinale/ileo paralitico/ ristagno delle feci. Patologie epatobiliari. Comune: aumento degli enzimi epatici. Raro: epatite, ittero colestatico, pancreatite. Molto raro: necrosi epatica fulminante. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: reazioni cutanee. Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo. Raro: polisierosite. Patologie renali e urinarie. Comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria. Molto raro: nefri te interstiziale. Patologie dell'apparato riproduttivo. Molto raro: priapismo. Patologie sistemiche. Comune: astenia, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione/temperatura. Non comune: sindrome neurolettica maligna. Molto raro: morte improvvisa senza causa apparente. Esami diagnostici. Raro: elevazione dei valori CPK.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Per la Clozapina, i dati clinici sull'esposizione durante la gravidanza sono limitati. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza. Studi effettuati suglianimali suggeriscono che la clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono il prodotto non devono allattare al seno. Passando alla clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico puo' verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale. Nelle donne in eta' fertile occorre quindi sianoassicurate adeguate misure contraccettive.