CONFEROPORT*30CPS 3MG RP

CONFEROPORT CAPSULE RIGIDE A RILASCIO PROLUNGATO

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunosoppressivi, inibitori della calcineurina.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 0,5 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 1 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsula rigida a rilascioprolungato contiene 2 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsul a rigida a rilascio prolungato contiene 3 mg di tacrolimus (come monoidrato). Ogni capsula rigida a rilascio prolungato contiene 5 mg di tacrolimus (come monoidrato).

ECCIPIENTI

Contenuto della capsula: etilcellulosa, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato. Involucro della capsula. Questo medicinale da 0,5 mg: blu brillante FCF (E133), rosso llura AC (E129), titanio diossido (E171), giallo tramonto FCF (E110), gelatina, tartrazina (E102). Questo medicinale da 1 mg: blu brillante FCF (E133), rosso allura AC (E129), titanio diossido (E171), giallo tramonto FCF (E110), gelatina. Questo medicinale da 2 mg: blu brillante FCF (E133), rosso allura AC (E129), titanio diossido (E171), giallo tramonto FCF (E110), gelatina, tartrazina (E102). Questo medicinale da 3 mg: blu brillante FCF (E133), rosso allura AC (E129), titanio diossido (E171), giallo tramonto FCF (E110), gelatina. Questo medicinale da 5 mg: blu brillante FCF (E133), rosso allura AC (E129), titanio diossido (E171), giallo tramonto FCF (E110), gelatina, eritrosina (E127). Inchiostro di stampa: gomma lacca,rosso allura AC lacca di alluminio (E129), blu brillante FCF lacca di alluminio (E133), giallo tramonto FCF lacca di alluminio (E110), glic ole propilenico (E1520), lecitina (soia), simeticone.

ECCIPIENTI

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazientiadulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilita' ad altri macrolidi. Allergia alle arachidi e allasoia.

POSOLOGIA

Questo farmaco e' una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con questo medicinale richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato.La prescrizione del medicinale, cosi' come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, deve essere effettuata soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del p aziente trapiantato. Lo scambio involontario, non intenzionale o senzasupervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio pr olungato di tacrolimus e' pericoloso. Cio' puo' portare al rigetto dell'organo o ad un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse, compresa una scarsa o un'eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus.I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazio ne di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero;cambi nella formulazione o nel regime devono essere effettuati solo s otto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti. Dopo il passaggio a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l'esposizione sistemica a tacrolimus. Posologia: le dosi iniziali raccomandate presentate qui di seguito devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio questo farmaco viene di routine somministrato in associazione ad altri medicinali immunosoppressivi. La dose puo' variare in base al regime immunosoppressivo prescelto. Il dosaggio di questo medicinale deve innanzitutto esserebasato sulle valutazioni dei segni clinici del rigetto e sulla toller abilita' del singolo paziente con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico. Se ci sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una modifica del regime di immunosoppressione.Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l'AUC0-24 di tacrol imus per tacrolimus a rilascio prolungato al Giorno 1 era rispettivamente il 30% e il 50% piu' bassa, quando comparata a quella delle capsule di tacrolimus a rilascio immediato a dosi equivalenti. Al Giorno 4, l'esposizione sistemica misurata sulla base dei livelli di valle e'simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene sia per quelli con trapianto di fegato. Con questo farmaco si raccomanda un accurato e frequente monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un'adeguata esposizione al medicinale nell'immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus e' una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di questo farmaco possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state. Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non e' possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale. Profilassi del rigetto del trapiantodi rene: la terapia con questo medicinale deve cominciare con una dos e pari a 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal terminedell'intervento chirurgico. Le dosi di questo medicinale vengono gene ralmente ridotte nel periodo post-trapianto. E' possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con questo farmaco. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessita' di ulteriori aggiustamenti posologici. Profilassi del rigetto del trapianto di fegato: la terapia con questo farmaco deve cominciare con una dose pari a 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno al mattino. La somministrazione deve cominciare circa 12 - 18 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Le dosi di questo medicinale sono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E' possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con questo farmaco. I miglioramenticlinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessita' di ulteriori aggiusta menti posologici. Conversione dei pazienti trattati con tacrolimus a rilascio immediato a questo farmaco: i pazienti sottoposti a trapianto allogenico in terapia con un dosaggio di tacrolimus a rilascio immediato due volte al giorno, che richiedono il passaggio a questo farmaco una volta al giorno, devono essere convertiti su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg:mg). Questo medicinale deve essere somministrato al mattino. In pazienti stabilizzati convertiti da tacrolimus a rilascio immediato (due volte al giorno) a tacrolimus a rilascio prolungato (una volta al giorno) sulla base di dose giornaliera totale di 1:1(mg:mg), l'esposizione sistemica a tacrolimus (AUC0-24) per tacrolimu s a rilascio prolungato era approssimativamente il 10% inferiore a quella di tacrolimus a rilascio immediato. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l'esposizione sistemica (AUC0-24) per tacrolimus a rilascio prolungato e' simile a quella di tacrolimus a rilascio immediato. Se si vuole eseguire un passaggio da tacrolimus a rilascio immediato a questo medicinale, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2settimane successive. Dopo la conversione, i livelli di valle di tacr olimus devono essere monitorati e, se necessario, devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici per mantenere la medesima esposizione sistemica. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta un'esposizione sistemica simile. Conversione da ciclosporina a tacrolimus: occorre prestare particolare attenzione prima di convertire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus. La somministrazione combinata di ciclosporina etacrolimus non e' consigliata. La terapia a base di questo farmaco de ve essere iniziata soltanto dopo aver considerato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia a base di tacrolimus e' iniziata 12 - 24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale (involucro di alluminio) per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione, tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Cio' ha portato a reazioni avverse gravi compreso il rigetto dell'organo o altre reazioni avverse che possono essere la conseguenza della sottoesposizione odella sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenu ti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti. Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinici sulla formulazione di tacrolimus a rilascio prolungato. Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di cuore non sono ancora disponibili dati clinici per tacrolimus a rilascio prolungato. Durante il periodo iniziale post-trapianto, e' richiesto ilmonitoraggio di ruotine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalita' epatica e renale,parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. Quando sostanze con un potenziale di interazione, in particolare, potenti inibitori del CYP3A4 (quali telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina), o induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, rifabutina) vengono somministrati in associazione con tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata al fine di mantenere un'esposizione costante al tacrolimus. L'assunzione di preparazioni erboristiche che contengano l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni erboristiche deve essere evitata quando si prendequesto farmaco a causa del rischio di interazioni che portano o alla diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e alla riduzione della sua efficacia clinica, o all'aumento della concentrazione di tacrolimus nel sangue e al rischio di tossicita'. La somministrazione in associazione di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed e' necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina. Deve essere evitata l'assunzione di potassio a dosi elevate oppure l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio. L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di questi effetti. Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus puo' risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Disturbi gastrointestinali: nei pazienti trattati con tacrolimus e' stata riportata perforazione gastrointestinale. Poiche' la perforazione gastrointestinale e' un evento importante dal punto di vista medico che puo' mettere in pericolo di vita o portare a una condizione grave, devono essere presi in considerazione trattamenti idonei, non appena si verificano segni o sintomi sospetti. Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea. Disturbi cardiaci: in rari casi, nei pazienti trattati con tacrolimus rilascio immediato, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie e possono verificarsi anche con questo farmaco. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, e si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto piu' alti dei livelli massimi consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, l' uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico di liquidi ed edema. Analogalmente, i pazienti ad alto rischio sottoposti a immunosoppressione sostanziale devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). Se si sviluppano anomalie, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di questo farmaco oppureil cambiamento di trattamento con un altro medicinale immunosoppressi vo. Tacrolimus puo' causare il prolungamento dell'intervallo QT e puo'causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela nell'utilizzo del me dicinale in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con una storia familiare o personale di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche. Deve anche essere usata cautela in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell'Intervallo QT o con prolungamento del QT acquisito o in pazienti sottoposti a 8 trattamenti concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o note per incrementare l'esposizione a tacrolimus. Disturbi linfoproliferativi e tumori: ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi Epstein Barr Virus (EBV)-associati. L'associazione con immunosoppressori quali gli anticorpi anti-linfociti(ad esempio basiliximab, daclizumab) somministrati in concomitanza, a umenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV-associati. E' stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale (VCA)-negativi hanno un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, in questi gruppi di pazienti, si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare il trattamento con questo medicinale. Durante il trattamento, si consiglia uno stretto monitoraggio conEBV-PCR. La positivita' al test EBV-PCR puo' persistere per mesi e ci o' non e' per se' indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma. Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, non e' noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria.

INTERAZIONI

Tacrolimus disponibile a livello sistemico e' metabolizzato dal CYP3A4epatico. Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di sostanze notoriamente in grado di provocare una inibizione o una induzione del CYP3A4, puo' influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. Si consiglia fortemente di monitorare con attenzione i livelli ematici di tacrolimus, cosi' come il prolungamento del QT (con ECG), la funzionalita' renale e ulteriori effetti indesiderati, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 o di influenzare in altra maniera i livelli di tacrolimus nel sangue vengano utilizzate simultaneamente e di sospendere o aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere unacostante esposizione a tacrolimus. Inibitori del CYP3A4 che possono p ortare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus: nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con medicinaliantifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazo lo e isavuconazolo, l'antibiotico macrolide eritromicina, gli inibitori della proteasi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o gli inibitori delle proteasi del virus dell'epatite C (HCV) (ad es. telaprevir, boceprevir, e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con o senza dasabuvir), il potenziatore farmacocinetico cobicistat, e gli inibitori della tirosina chinasi nilotinib e imatinib. L'uso concomitante di tali sostanze puo' richiedere, nella quasi totalita' dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento nei livelli ematici e' principalmente il risultato dell'aumento nella biodisponibilita' orale di tacrolimus dovuta all'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica e' meno pronunciato. Interazioni piu' deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi erboristici (cinesi) contenti estratti di Schisandra sphenanthera. In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretindrone,chinidina, tamoxifene, (triacetil) oleandomicina. E' stato riportato che l'assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus, e deve quindi essere evitata. Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo di tacrolimus mediato dal CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Altre interazioni potenziali che possono portare a un aumento dei livelli ematici di tacrolimus. Tacrolimus e' ampiamentelegato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possib ili interazioni con altri principi attivi noti per la grande affinita'con le proteine plasmatiche (per esempio medicinali antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali). Altre interazioni potenziali che possono aumentare l'esposizione sistemica a tacrolimus comprendono agenti procinetici (quali metoclopramide e cisapride), cimetidina e magnesio-alluminio idrossido. Induttori del CYP3A4 che possono portare a una diminuzione dei livelli ematici di tacrolimus. Nella clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalita' dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente significativesono state riportate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle d osi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus. Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali: e' notoche tacrolimus inibisce il CYP3A4; quindi l'uso concomitante di tacro limus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 puo' interferire con il metabolismo di tali medicinali. L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo, la somministrazione combinata di ciclosporina etacrolimus non e' consigliata e si raccomanda attenzione quando tacro limus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina. E' stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiche' tacrolimus puo' ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a un'aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali. Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine. I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine e' in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi nell'animale hanno mostrato che tacrolimus puo' potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l'emivita di pentobarbital e diantipirina. Acido micofenolico: si deve usare cautela quando nella te rapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che e' privo di questo effetto, poiche' cio' potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico puo' essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa. Altre interazioni che possono provocare effetti clinicamente negativi: l'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effettinefrotossici o neurotossici possono aumentare questi effetti (ad esem pio aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS, ganciclovir o aciclovir). Un'aumentata nefrotossicita' e' stata osservata durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene insieme a tacrolimus.

EFFETTI INDESIDERATI

Riepilogo del profilo di sicurezza: il profilo delle reazioni avverse associate con l'impiego di immunosoppressori e' spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di molti altri medicinali. Le reazioni avverse piu' comunemente riferite (verificatesi in >10% dei pazienti) sono state tremore, compromissione renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia. Elenco delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse e' definita come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'internodi ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riport ati in ordine decrescente di gravita'. Infezioni e infestazioni: come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) e' maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti puo' risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata. Casi di nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il tacrolimus. Tumori benigni, maligni e non specificati: i pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativiassociati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie del sistema immunitario: in pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi. Effetti indesiderati. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell'ematocrito, leucocitosi; non comune: coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento; raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangiopatia trombotica; non nota: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica. Patologie endocrine. Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: diabete mellito, iperglicemia, iperkaliemia; comune: acidosimetabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovrac carico di liquidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, diminuzione dell'appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia; non comune: disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia; comune. Stato confusionale e disorientamento, depressione,ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi; non comune: disturbi psicotici. Patologie d el sistema nervosa. Molto comune: cefalea, tremore; comune: disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiro, parestesia e disestesia, incapacit? di scrivere; non comune: encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centralee accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni del linguaggio e dell 'espressione, paralisi e paresi, amnesie; raro: ipertonia; molto raro:miastenia. Patologie dell'occhio. Comune: disturbi all'occhio, vision e sfocata, fotofobia; non comune: cataratta; raro: cecit?; non nota: neuropatia ottica. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; non comune: ipoacusia; raro: sordit? neurosensoriale; molto raro: compromissione dell'udito. Patologie cardiache. Comune: ischemia dell'arteria coronaria, tachycardia; non comune: insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni; raro: versamento pericardico; molto raro: torsioni di punta. Patologie vascolari. Moltocomune: ipertensione; comune: eventi tromboembolici e ischemici, dist urbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici; non comune: trombosi venosa profonda dell'arto, shock, infarto. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione; non comune: insufficienza respiratoria,disturbi dell'apparato respiratorio, asma; raro: sindrome da dispnea acuta. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, nausea; comune: segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli: non comune: pancreatite acuta e cronica, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; raro: pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo. Patologie epatobiliari. Comune: disordini del condotto biliare, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero; raro: malattia veno-occlusiva epatica, trombosi dell'arteria epatica; molto raro: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, prurito, alopecia, acne, aumentatasudorazione; non comune: dermatite, fotosensibilit?; raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di lyell); molto raro: sindrome di stevens-johnson. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremit?; non comune: artropatie; raro: diminuzione della mobilit?. Patologie renali e urinarie. Molto comune: alterazione della funzionalit? renale; comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulorenale, alterazioni urinarie,oliguria, sintomi uretrali e vescicali; non comune: sindrome emolitic a uremica, anuria; molto raro: nefropatia, cistite emorragica. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: disturbi febbrili, dolore e sensazione di disagio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea; non comune: malattia simil influenzale, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalit?, insufficienzamulti-organo, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla t emperatura; raro: lipotimia, ulcera, costrizione toracica, sete; moltoraro: aumento del tessuto adipose.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d'organo dimostrano che non c'e' evidenza di un aumentato rischio di reazioni avverse sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto ad altri medicinali immunosoppressivi. Sono comunque stati riportati casi di aborto spontaneo. Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo.La terapia con tacrolimus puo' essere presa in considerazione nelle d onne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa piu' sicura equando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per i l feto. In caso di esposizione in utero, e' consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) (incidenza 66 su 123 nascite, cioe' del 53,7%; tuttavia, i dati dimostrano che la maggior parte dei neonati presenta un peso alla nascita nella norma, in relazione all'eta' gestazionale) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cioe'del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli, tacrolimus ha causato tossicita' embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicita' materna. Allattamento: i dati sull'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiche' non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con questo farmaco non devono allattare al seno. Fertilita': e' stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilita' maschile che si e' manifestato come riduzione della conta spermatica e della motilita'.