DULOXETINA ALT*28CPS GASTR30MG

DULOXETINA ALTER CAPSULE RIGIDE GASTRORESISTENTI

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antidepressivi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni capsula contiene 30-60 mg di duloxetina (come cloridrato).

ECCIPIENTI

Contenuto della capsula: ipromellosa, granuli di zucchero (saccarosio e amido di mais), talco, saccarosio, ipromellosa ftalato, trietilcitrato. Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) solo per le capsule da 60 mg, indigotina.

ECCIPIENTI

Trattamento del disturbo depressivo maggiore. Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico. Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato. Indicato negli adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L'uso contemporaneo del farmaco con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili e' controindicato. Epatopatia con alterazione della funzionalita' epatica. Non usare in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (per es: potenti inibitori del CYP1A2) poiche' tale associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina. Danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). L'inizio del trattamento e' controindicatonei pazienti con ipertensione non controllata, perche' puo' esporre i pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva.

POSOLOGIA

Disturbo depressivo maggiore: il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato e' 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Dosaggi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. Tuttavia, non c'e' evidenzaclinica che suggerisca che i pazienti che non rispondono al dosaggio iniziale raccomandato possano beneficiare di ulteriori innalzamenti della dose. La risposta terapeutica si osserva abitualmente dopo 2 - 4 settimane di trattamento. Dopo consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare la ricaduta. Nei pazienti con una storia di ripetuti episodi di depressione maggiore e che rispondono alla duloxetina, puo' essere preso in considerazione un ulteriore trattamento a lungo termine con dosaggio da 60 a 120 mg al giorno. Disturbo d'ansia generalizzato: il dosaggio di partenza raccomandato nei pazienti con disturbo d'ansia generalizzato e' 30 mg una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti che presentano una risposta insufficiente il dosaggio deve essere aumentato a 60 mg, che e' la dose di mantenimento abituale nella maggior parte dei pazienti. Nei pazienti con co-morbilita' per il disturbo depressivo maggiore, il dosaggio di partenza e di mantenimento e' 60 mg una volta al giorno. Negli studi clinici, dosaggi fino a 120 mg al giorno hanno dimostrato di essere efficacie sono stati valutati da un punto di vista della sicurezza. Nei pazie nti con insufficiente risposta a 60 mg, possono pertanto essere considerati aumenti fino a 90 mg o a 120 mg. Un aumento del dosaggio deve essere effettuato in base alla risposta clinica ed alla tollerabilita'. Dopo il consolidamento della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare una ricaduta. Dolore neuropatico diabetico periferico: il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato e' 60 mg al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Dosaggi superiori a 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi frazionate in parti uguali, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un'ampia variabilita' interindividuale pertanto, pazienti che non rispondono sufficientemente a 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio piu' elevato. La risposta al trattamento deve essere valutata dopo 2 mesi. Dopo questo periodo di tempo, nei pazienti con risposta iniziale inadeguata e' improbabile una risposta tardiva. Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi). Pazientianziani: nei pazienti anziani non e' raccomandato un aggiustamento de l dosaggio solamente in base all'eta'. Tuttavia, come con qualsiasi medicinale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani, specialmente nel disturbo depressivo maggiore o nel disturbo d'ansia generalizzato con duloetina 120 mg al giorno, per il quale i dati sono limitati. Compromissione epatica: non usare nei pazienti con epatopatia con compromissione epatica. Danno renale: nei pazienti con lieve o moderata alterazione della funzionalita' renale non e' necessario un aggiustamento del dosaggio. Il farmaco non deve essere usato neipazienti con danno renale grave. Popolazione pediatrica. Duloxetina n on deve essere usata nei bambini e negli adolescenti di eta' inferioreai 18 anni per il trattamento del disturbo depressivo maggiore a caus a di problemi di sicurezza ed efficacia. La sicurezza e l'efficacia diduloxetina per il trattamento del disturbo d'ansia generalizzato nei pazienti pediatrici di eta' compresa tra 7 e 17 anni non sono state stabilite. La sicurezza e l'efficacia di duloxetina per il trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Sospensione del trattamento: la sospensione brusca deve essere evitata. Quando si interrompe il trattamentola dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione. Se a seguito della riduzione della dose o della sospensionedel trattamento si presentino sintomi intollerabili, e' da tenere in considerazione la possibilita' di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta. Successivamente, il medico puo' decideredi continuare a ridurre la dose in maniera piu' graduale. Modo di som ministrazione: per uso orale.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'. Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.

AVVERTENZE

Usare con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare e/o convulsioni. E' stata riportata midriasi, usare cautela nella prescrizione a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. In alcuni pazienti duloxetina e' stata associata ad un aumento della pressione arteriosa e ad ipertensione clinicamente significativa. Sono stati riportati casi di crisi ipertensive. Usrea cautela quando viene somministratain concomitanza a medicinali che possono alterarne il metabolismo. Pa zienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione arteriosa persistente nel tempo, deve essere considerata unariduzione della dose, o una graduale sospensione del trattamento. La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata. Nei pazienti con danno renale gravein emodialisi le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano a umentate. Puo' verificarsi sindrome serotoninergica. Se un trattamentoconcomitante con duloxetina ed altri medicinali serotoninergici che p ossono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/odopaminergici e' clinicamente giustificato, si consiglia un'attenta o sservazione del paziente. Le reazioni avverse possono essere piu' comuni durante l'uso in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S. Giovanni. La depressione si associa ad un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio. Monitorare i pazienti fino a miglioramento. Le stesse precauzioni adottate durante il trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore devono essere osservate durante il trattamento di pazienti con altri disturbi psichiatrici. Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dalla sospensione del trattamento sono stati riportati casi di pensieri suicidari e comportamenti suicidari. Avvisare i pazienti (ochi si prende cura di loro) di controllare e di riferire qualsiasi pe ggioramento del quadro clinico. Non usare nel trattamento di bambini eadolescenti al di sotto dei 18 anni di eta': sono stati riportati com portamenti correlati al suicidio. Se il trattamento viene comunque iniziato, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsadi sintomi suicidari. Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non es istono dati di sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturita' ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Sono state segnalate manifestazioni emorragiche come ecchimosi, porpora ed emorragiagastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assum endo anticoagulanti e/o medicinali noti per avere effetti sulla funzionalita' piastrinica, e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento. E' stata riportata iposodiemia; si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, cosi' come nei pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti in trattamento con farmaci diuretici. I sintomi da sospensione sono comuni dopo interruzione del trattamento soprattutto se cio' avviene in modo rapido. Ci sono state segnalazioni piuttosto rare di sintomi comparsi dopo mancata assunzionedi una singola dose. Generalmente si tratta di sintomi auto-limitanti che abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se talvolta po ssono essere prolungati (2-3 mesi o piu'). Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessita' del paziente. Usare cautela nel trattamento dei pazienti anziani con il massimo dosaggio. Nei pazienti che sviluppano sintomi di acatisia, l'aumento della dose puo' essere dannoso. Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamentodel dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, distu rbo d'ansia generalizzato e incontinenza urinaria da sforzo). L'uso contemporaneo di piu' di uno di questi prodotti deve essere evitato. Conduloxetina sono stati riportati casi di danno epatico, con marcati au menti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero. Usare con cautela nei pazienti in trattamento con altri medicinali che possono provocare un danno epatico. Contiene saccarosio.

INTERAZIONI

Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, duloxetina non deve essere usata in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all'emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione del farmaco prima di iniziare il trattamento con un IMAO. L'uso in associazione con un IMAO selettivo e reversibile, come moclobemide, non e' raccomandato. L'antibiotico linezolid e' un IMAO reversibile non selettivo e non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con il prodotto. Inibitori del CYP1A2: poiche' il CYP1A2 e' coinvolto nel metabolismo di duloxetina, e' probabile che l'uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni piu' alte di duloxetina. La fluvoxamina(100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha dim inuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l'AUC0-t. Pertanto non deve essere somministrato in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina. Medicinali per il SNC: il rischio di assunzione di duloxetina in associazione con altri medicinali attivi sul SNC non e' stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, si consiglia cautela quando viene assunto in associazione con altri medicinali od altre sostanze che agiscono a livellodel sistema nervoso centrale, inclusi l'alcool ed i medicinali sedati vi. Medicinali serotoninergici: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI/SNRI in associazione con medicinali serotoninergici e' stata riportata sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se viene usato contemporaneamente con medicinali serotoninergici come SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici come clomipramina o amitriptilina, IMAO come moclobemide o linezolid, Erba di S. Giovanni o triptani, tramadolo, petidina e triptofano. Effetti di duloxetina su altri medicinali. Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non e' risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno). Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina e' un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina e' stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l'AUC di desipramina e' aumentato di 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l'AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71% ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5-idrossile, e non si raccomanda unaggiustamento del dosaggio. Si consiglia cautela se il farmaco e' som ministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (cosi' come flecainide, propafenone e metoprololo). Contraccettivi orali ed altri agenti steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l'attivita' catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull'interazione del farmaco in vivo. Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: usare cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento attribuibile ad una interazione farmacodinamica. Inoltre, quando duloxetina e' stata somministrata a pazienti in trattamento con warfarin sono stati riferitiaumenti dei valori INR. Tuttavia, la somministrazione di duloxetina i n associazione a warfarin in condizioni di completo benessere clinico,in volontari sani, come parte di uno studio di farmacologia clinica, non ha dato luogo ad una variazione clinicamente significativa del valore INR rispetto al basale o della farmacocinetica di R- o S-warfarin.Effetti di altri medicinali su duloxetina. Antiacidi ed antagonisti d ei recettori H2: la somministrazione di duloxetina in associazione conantiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotid ina non ha avuto un effetto significativo sulla velocita' o entita' dell'assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg. Induttori del CYP1A2: studi di analisi della farmacocineticadi popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentraz ioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % piu' basse rispetto ai non fumatori.

EFFETTI INDESIDERATI

Frequenze reazioni avverse: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Infezioni ed infestazioni. Non comune: laringite. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazione anafilattica, disturbo di ipersensibilita'. Patologie endocrine. Raro: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: diminuzione dell'appetito; non comune: iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici); raro: disidratazione, iposodiemia SIADH. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia, agitazione, diminuzione della libido, ansia, orgasmo anormale, sogni anormali; non comune: ideazione suicidaria, disturbo del sonno, bruxismo, disorientamento, apatia; raro: comportamento suicidario, mania, allucinazioni, comportamento aggressivo e ira. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, sonnolenza; comune: capogiro, letargia, tremore, parestesia; non comune: mioclono,acatisia, nervosismo, disturbo dell'attenzione, disgeusia, discinesia , sindrome delle gambe senza riposo, scarsa qualita' del sonno; raro: sindrome serotoninergica, convulsioni, irrequietezza psicomotoria, sintomi extra-piramidali. Patologie dell'occhio. Comune: visione offuscata; non comune: midriasi, compromissione visiva; raro: glaucoma. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: tinnito; non comune: vertigini, otalgia. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni; non comune: tachicardia, aritmia sopraventricolare principalmente fibrillazione atriale. Patologie vascolari. Comune: aumento della pressione sanguigna, vampate; non comune: sincope, ipertensione, ipotensione ortostatica, estremita' fredde; raro: crisi ipertensive. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: sbadiglio; non comune: costrizione alla gola, epistassi. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, secchezza della bocca; comune: stipsi, diarrea, dolore addominale, vomito, dispepsia, flatulenza; non comune: emorragia gastrointestinale, gastroenterite, eruttazione, gastrite, disfagia; raro: stomatite, ematochezia, alitosi. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite, enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina), danno epatico acuto; raro: insufficienza epatica, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: aumentata sudorazione, eruzione cutanea; non comune: sudorazioni notturne, orticaria, dermatite da contatto, sudorazione fredda, reazioni di fotosensibilita', aumentata tendenza a sviluppare lividi; raro: sindrome di Stevens- Johnson, edema angioneurotico. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore muscoloscheletrico, spasmo muscolare; non comune: rigidita'muscolare, contrazione muscolare ; raro: trisma. Patologie renali e u rinarie. Comune: disuria, pollachiuria; non comune: ritenzione urinaria, difficolta' ad iniziare la minzione, nicturia, poliuria, ridotto flusso urinario; raro: odore alterato delle urine. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione, eiaculazione ritardata; non comune: emorragia a carico dell'apparato riproduttivo femminile, disturbo mestruale, disfunzioni di natura sessuale, dolore testicolare; raro: sintomi della menopausa, galattorrea, iperprolattinemia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: cadute, affaticamento; non comune: dolore toracico, sensazione di anormalita', sensazione di freddo, sete, brividi di freddo, malessere, sensazione di caldo, disturbo della deambulazione. Esami diagnostici. Comune: riduzione di peso; non comune: aumento di peso, aumento della creatina fosfochinasiematica, aumento della potassiemia; raro: aumento della colesterolemi a. Descrizione di reazioni avverse selezionate: la sospensione della terapia con duloxetina porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione. Le reazioni piu' comunemente riportate sono capogiri, disturbi del sensorio, disturbi del sonno, affaticamento, sonnolenza, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilita', diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entita' da lieve a moderata ed auto- limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non e' piu' necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapiamediante una progressiva riduzione della dose. In tre studi clinici d i fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, in pazienti con dolore neuropatico diabetico, e' stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entita' ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore di HbA1c e' risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattaticon placebo. Nella fase di estensione di questi studi, durata fino a 52 settimane, c'e' stato un aumento del valore di HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l'aumento medio e' stato maggiore dello 0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. C'e' stato anche un lieve aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Nei pazienti trattati con duloxetina l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non e' risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo.Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, o QTcB. d. Popolazione pediatrica: in ge nerale, il profilo delle reazioni avverse con duloxetina in bambini e adolescenti e' stato simile a quello osservato negli adulti. Un totaledi 467 pazienti pediatrici inizialmente randomizzati a duloxetina in studi clinici, hanno presentato una diminuzione media di peso di 0,1 kg alla decima settimana rispetto ad un aumento medio di 0,9 kg nei 353pazienti trattati con placebo. Nella fase successiva, durante il peri odo di 4-6 mesi di estensione dello studio, i pazienti hanno presentato mediamente la tendenza al recupero del percentile atteso per il loropeso basale previsto sulla base dei dati di popolazione di soggetti s ani di pari eta' e sesso. In studi della durata fino a 9 mesi nei pazienti pediatrici trattati con duloxetina e' stata osservata una diminuzione media complessiva dell'1% del percentile altezza [una diminuzionedel 2% nei ragazzi (di eta' compresa tra 7 e 11 anni) ed un aumento d ello 0,3% negli adolescenti (di eta' compresa tra 12 e 17 anni)]. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionaledi segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Duloxetina non ha avuto effetti sulla fertilita' maschile, e gli effetti nelle femmine sono stati evidenti solo a dosi che hanno causato unatossicita' materna. Non vi sono dati sufficienti sull'uso di duloxeti na in donne in gravidanza. Studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicita' riproduttiva per l'esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina piu' basse rispetto all'esposizione clinicamassimale. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e' noto. Da ti epidemiologici hanno suggerito che l'uso degli SSRI in gravidanza, specialmente nelle fasi avanzate della gravidanza, puo' aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene nessuno studio abbia investigato l'associazione di PPHN al trattamento con SNRI, questo rischio potenziale non puo' essere escluso con laduloxetina, considerando il meccanismo d'azione (inibizione della ric aptazione della serotonina). Sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimita' del parto. Sintomi da sospensione osservati con duloxetina possono includere ipotonia, tremore, nervosismo, difficolta' nell'allattamento, difficolta' respiratoria e convulsioni. La maggior parte dei casi si sono verificati sia alla nascita sia entro pochi giorni dalla nascita. Il medicinale deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell'inizio di una gravidanza o dell'intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia. Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento,che non allattavano al seno i loro bambini, e' emerso che duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % delladose materna. Poiche' la sicurezza di duloxetina nei neonati non e' n ota, l'uso durante l'allattamento al seno non e' raccomandato.