ELIQUIS*20CPR RIV 2,5MG

ELIQUIS 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio anidro, cellulosa microcristallina (E460), croscarmellosa sodica, sodio laurilsolfato, magnesio stearato (E470b). Rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), titanio biossido (E171), triacetina (E1518), ossido di ferro giallo (E172).

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio. Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o piu' fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), eta' >= 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA >= II). Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare(EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sanguinamento clinicamente significativo in atto. Malattia epaticaassociata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente r ilevante. Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico,recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante, quando l'ENF e' somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l'ENF e' somministrata durante un'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale.

POSOLOGIA

Posologia. Prevenzione del TEV (pTEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio La dose raccomandata di apixaban e' 2,5 mg due volte al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico. Nel decidere la tempistica di somministrazione all'interno di questo intervallo di tempo i medici possono tenere in considerazione i potenziali benefici di una anticoagulazione piu' precoce per la profilassi del TEV cosi' come il rischio di sanguinamenti post-chirurgici. Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell'anca. La durata raccomandata del trattamento e' da 32 a 38 giorni. Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione del ginocchio La durata raccomandata del trattamento e' da10 a 14 giorni. Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei p azienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF). La doseraccomandata di apixaban e' 5 mg due volte al giorno per via orale. R iduzione della dose. La dose raccomandata di apixaban e' 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con NVAF ed almeno due delle seguenti caratteristiche: eta' >= 80 anni, peso corporeo <= 60 kg o creatinina sierica >= 1,5 mg/dL (133 micromoli/L). La terapia deve essere continuata a lungo termine. Trattamento della TVP, trattamento dellaEP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV). La dose raccoman data di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP e' 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione). La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP e' 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP e' indicata, la dose giornaliera di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito. Trattamento della tvp o della ep. Somministrare 10 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni. Dose massima giornaliera: 20 mg. Seguiti da 5 mg due volte al giorno. Dose massima giornaliera: 10 mg. Prevenzione delle recidive di tvp e/o ep a seguito del completamento di 6 mesi di trattamento per tvp o ep. Somministrare 2,5 mg due volte al giorno. Dose massima giornaliera: 5 mg. La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento. Dimenticanza di una dose. In casodi dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere il farmaco imm ediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza. Switching. Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali al farmaco (e viceversa) puo' essere effettuato nelmomento in cui e' prevista la dose successiva. Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente. Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) al medicinale. Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK)al farmaco, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere inter rotta ed Eliquis deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) e' < 2. Passaggio dal medicinale ad una terapia con AVK Quando i pazienti passano da Eliquis ad una terapia con gli antagonisti della vitamina K, la somministrazione del farmaco deve esserecontinuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AV K. Dopo 2 giorni di cosomministrazione di Eliquis e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata del farmaco. La cosomministrazione del medicinale e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) e' >= 2. Compromissione renale. In pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni: per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non e' necessario alcun aggiustamento della dose; per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con NVAF e creatinina sierica >= 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata ad una eta' >= 80 anni o ad un peso corporeo <= 60 kg, e' necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di un altro criterio per la riduzione della dose (eta', peso corporeo) non e' necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni: per la prevenzione del TEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), peril trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzion e delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela; per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con NVAF,i pazienti devono ricevere la dose piu' bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c'e' esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non e' raccomandato. Compromissione epatica. Il farmaco e' controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante. Non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave. Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non e' necessarioalcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. I pazienti con enzimi epatici elevati alanina amino transferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2 x ULN o bilirubina totale >= 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Il medicinale deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione. Prima di iniziare il trattamento con Eliquis deve essere effettuato il test di funzionalita' epatica. Peso corporeo pTEV e tTEV. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose. NVAF. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose. Sesso. Non e' necessario alcun aggiustamento delladose. Anziani. pTEV e tTEV. Non e' necessario alcun aggiustamento del la dose. NVAF. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Rischio di emorragia. Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono il farmaco devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un'emorragia grave, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Benche' il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routinedel livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato del fa ttore anti-FXa puo' essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban puo' aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza. Interazione con altri medicinali che influiscono sull'emostasi. Acausa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento conco mitante con qualsiasi altro agente anticoagulante e' controindicato. L'uso concomitante di Eliquis con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento. Se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l'acido acetilsalicilico, bisogna fare attenzione. L'uso concomitante del farmaco, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica non e' raccomandato. Nei pazienti con fibrillazioneatriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggrega nte, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia almedicinale. In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazi one atriale, l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall'1,8% per anno al 3,4% per anno edha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% per an no al 4,6% per anno. L'uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%). In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta, caratterizzata da comorbidita' multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, e' stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH (Societa' Internazionale sulla Trombosi e l'Emostasi) per apixaban (5,13% per anno) rispetto al placebo (2,04% per anno). Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto. L'esperienza sull'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemicoacuto in pazienti ai quali e' somministrato apixaban, e' molto limita ta. Pazienti con valvola cardiaca protesica La sicurezza e l'efficaciadel medicinale in pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senz a fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l'uso del farmaco in tale contesto non e' raccomandato. Pazienti con sindrome antifosfolipidica. Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali e' diagnosticata la sindrome antifosfolipidica.In particolare, per pazienti triplo- positivi (per anticoagulante lup ico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 -glicoproteinaI), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K. Chirurgia e procedure invasive. Il medicinale deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non puo' essere esclusauna probabilita' di sanguinamento clinicamente rilevante o per i qual i il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile. Il farmaco deveessere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso e' minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.Se l'intervento o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione u n aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l'urgenza dell'intervento. Dopo la procedurainvasiva o l'intervento chirurgico, il medicinale deve essere rinizia to il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi. Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale, il trattamento con Eliquis non necessita di essere interrotto. Interruzione temporanea. L'interruzione degli anticoagulanti, incluso il medicinale, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedureinvasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Pause nella terapia devono essere evitate e se l'anticoagulazione con il me dicinale deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione,la terapia deve essere riniziata il prima possibile. Anestesia o punt ura spinale/epidurale. Quando si usano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che puo' condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi puo' aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose del medicinale. Il rischio puo' aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (p.es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Non c'e' esperienza clinica con l'uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza.

INTERAZIONI

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp. La somministrazione concomitante diapixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente i nibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C max media di apixaban. L'utilizzo del medicinale non e' raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es.ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell'HIV (p. es. ritonavir). Ci si aspetta che i princ ipi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e dellaP-gp (ad esempio diltiazem, naprossene, claritromicina, amiodarone, v erapamil, chinidina), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non e' necessario alcun aggiustamento della doseper apixaban in caso di terapia concomitante con agenti che non siano forti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C max.Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non d el CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC media e della C max media di apixaban, rispettivamente. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,6 e di 1,3 volte dell'AUC mediae della C max media di apixaban, rispettivamente. Induttori del CYP3A 4 e della P-gp. La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della C max medie diapixaban, rispettivamente. Anche l'uso concomitante di apixaban e alt ri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) puo' portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non e' necessario unaggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione delTEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o d el ginocchio (pTEV), per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con NVAF e per la prevenzione delle recidive di TVPed EP. Apixaban non e' raccomandato per il trattamento della TVP e de lla EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa. Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS. A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante e' controindicato tranne che in circostanze specifiche di switching della terapia con anticoagulante, quando l'ENF e' somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l'ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale. A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) e' stato osservato un effetto additivo sull'attivita' anti-fattore Xa. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban e' stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno. In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l'associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostratoun aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un'ulteriore inibi zione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) sono stati in linea con gli effetti di apixaban da solo. Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC e della C max medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento dei risultati dei test di coagulazione e' stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell'effetto di naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, e non e' stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene. Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica piu' pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Il farmaco deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI o FANS (compreso l'acido acetilsalicilico), perche' questi medicinali aumentano specificatamente il rischio di sanguinamento. In uno studio clinico,in pazienti con sindrome coronarica acuta, con la tripla combinazione di apixaban, ASA e clopidogrel, e' stato riportato un aumento signifi cativo del rischio di sanguinamento. In una terapia concomitante con il medicinale, non sono raccomandati i medicinali associati a rischio di sanguinamento grave, quali: gli agenti trombolitici, gli antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, le tienopiridine (es. clopidogrel), dipiri damolo, dextrano e sulfinpirazone. Altre terapie concomitanti. Quando apixaban e' stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la C max medie di apixabanerano piu' basse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la C max di apixaban. Effetto di apixaban su altri medicinali. Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostratoeffetti inibitori sull'attivita' di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, C YP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 mcM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attivita' di CYP2C19 (IC50 > 20 mcM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti.

EFFETTI INDESIDERATI

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp. La somministrazione concomitante diapixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente i nibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C max media di apixaban. L'utilizzo del medicinale non e' raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es.ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell'HIV (p. es. ritonavir). Ci si aspetta che i princ ipi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e dellaP-gp (ad esempio diltiazem, naprossene, claritromicina, amiodarone, v erapamil, chinidina), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non e' necessario alcun aggiustamento della doseper apixaban in caso di terapia concomitante con agenti che non siano forti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C max.Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non d el CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC media e della C max media di apixaban, rispettivamente. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,6 e di 1,3 volte dell'AUC mediae della C max media di apixaban, rispettivamente. Induttori del CYP3A 4 e della P-gp. La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della C max medie diapixaban, rispettivamente. Anche l'uso concomitante di apixaban e alt ri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) puo' portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non e' necessario unaggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione delTEV nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o d el ginocchio (pTEV), per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con NVAF e per la prevenzione delle recidive di TVPed EP. Apixaban non e' raccomandato per il trattamento della TVP e de lla EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa. Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS. A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante e' controindicato tranne che in circostanze specifiche di switching della terapia con anticoagulante, quando l'ENF e' somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l'ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale. A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) e' stato osservato un effetto additivo sull'attivita' anti-fattore Xa. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban e' stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno. In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l'associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostratoun aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un'ulteriore inibi zione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) sono stati in linea con gli effetti di apixaban da solo. Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC e della C max medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento dei risultati dei test di coagulazione e' stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell'effetto di naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, e non e' stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene. Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica piu' pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Il farmaco deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI o FANS (compreso l'acido acetilsalicilico), perche' questi medicinali aumentano specificatamente il rischio di sanguinamento. In uno studio clinico,in pazienti con sindrome coronarica acuta, con la tripla combinazione di apixaban, ASA e clopidogrel, e' stato riportato un aumento signifi cativo del rischio di sanguinamento. In una terapia concomitante con il medicinale, non sono raccomandati i medicinali associati a rischio di sanguinamento grave, quali: gli agenti trombolitici, gli antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, le tienopiridine (es. clopidogrel), dipiri damolo, dextrano e sulfinpirazone. Altre terapie concomitanti. Quando apixaban e' stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la C max medie di apixabanerano piu' basse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la C max di apixaban. Effetto di apixaban su altri medicinali. Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostratoeffetti inibitori sull'attivita' di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, C YP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 mcM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attivita' di CYP2C19 (IC50 > 20 mcM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. Non ci sono dati sull'uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi condotti su animali non si evincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alla tossicita' riproduttiva. Apixaban non e' raccomandato durante la gravidanza. Allattamento. Non e' noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ricavati dagli studi su animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte materno. Nel latte di ratto e' stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C max circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte. Il rischio peri neonati ed i lattanti non puo' essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban. Fertilita'. Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilita'.