EXORTA*28CPR RIV 20MG

EXORTA COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

5 mg: ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio); ogni compressa contiene 29,750 mg di lattosio monoidrato. 10 mg: ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio); ogni compressa contiene 59,500 mg di lattosio monoidrato. 20 mg: ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio); ogni compressa contiene 119,000 mg di lattosio monoidrato. 40 mg: ogni compressa contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina calcio); ogni compressa contiene 238,000 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, calcio fosfato dibasico anidro, ipromellosa 2910, crospovidone, magnesio stearato (E572). Rivestimento della compressa: ipromellosa 2910,titanio diossido (E171), triacetina, ossido di ferro rosso (E172) [pe r le compresse da 10 mg, 20 mg e 40 mg], ossido di ferro giallo (E172)[per le compresse da 5 mg].

ECCIPIENTI

Trattamento dell'ipercolesterolemia: adulti, adolescenti e bambini di 6 anni di eta' e piu' grandi con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest'ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Adulti, adolescenti e bambini di 6 anni di eta' e/o piu' grandi con ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari:prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti a d alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

EXORTA compresse rivestite con film e' controindicato: in pazienti conipersensibilita' alla rosuvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipien ti; in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalita' (ULN); in pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); in pazienti con miopatia; in pazienti trattati contemporaneamente con un'associazione di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5); in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in eta' fertile che non usano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg e' controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: danno renale moderato (clearance della creatinina <60 ml/min); ipotiroidismo; storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; storia pregressa di tossicita' muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool; condizioni che possono determinareun aumento dei livelli plasmatici del farmaco; pazienti asiatici; uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

POSOLOGIA

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. EXORTA compresse rivestite con film puo' essere somministrato in qualsiasi momento della giornata,con o senza cibo. Trattamento dell'ipercolesterolemia: la dose inizia le raccomandata e' di 5 o 10 mg una volta al giorno per via orale, siaper i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quel li precedentemente trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, cosi' come il rischio di potenziali reazioni avverse (vedere sotto). Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore puo' essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell'aumento delle segnalazioni di reazioni avverse con la dose da 40 mg rispetto alle dosi piu' basse (vedere paragrafo 4.8), la titolazione finale al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolarequelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e sui quali si effettuerann o periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Prevenzioni degli eventi cardiovascolari: nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata e' stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica: l'uso pediatrico deve essere eseguito esclusivamente dauno specialista. Bambini e adolescenti di eta' compresa tra 6 e 17 an ni di eta' (stadio di Tanner

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con alte dosi di EXORTA compresse rivestite con film, in particolare con 40 mg, e' stata osservata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con il dipstick test e che nella maggior parte dei casi e' stata transitoria eintermittente. La proteinuria non e' risultata predittiva di danno re nale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Nella fase di post-marketing, la frequenza degli eventi renali gravi e' piu' elevata con ladose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve esser e presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalita' renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con EXORTA compresse rivestite con film, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sonostati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. m ialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati riportati casimolto rari di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si puo' escludere una in terazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell'uso di questa associazione. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase postmarketing, la frequenza di rabdomiolisiassociata a EXORTA compresse rivestite con film e' piu' elevata con l a dose da 40 mg. Dosaggio della creatinchinasi: il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attivita' fisicao in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che po ssa confondere l'interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK> 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Primadel trattamento: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi , EXORTA compresse rivestite con film deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: danno renale; ipotiroidismo; storia personale ofamiliare di malattie muscolari ereditarie; storia pregressa di tossi cita' muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati;abuso di alcool; eta' > 70 anni; casi in cui si puo' verificare un au mento dei livelli plasmatici del farmaco (vedere paragrafo 4.2, 4.5 e 5.2); uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed e' raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento: si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare,debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a ma lessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono <= 5xULN). La ripresa della terapia con EXORTA compresse rivestite con film o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalita', utilizzando la dose piu' bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non e' necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa rosuvastatina. L'IMNM e' clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante la sospensione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di EXORTA compresse rivestite con film ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitoridella HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell'acido f ibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si e' registrato un aumento dell'incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di EXORTA compresse rivestite con film e gemfibrozil non e' raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l'uso combinato di EXORTA compresse rivestite con film con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L'uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati e' controindicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Rosuvastatina non deve essere somministratoin concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico.

INTERAZIONI

Effetto della co-somministrazione di medicinali su rosuvastatina. Inibitori dei trasportatori proteici: rosuvastatina e' un substrato per determinati trasportatori proteici inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di EXORTA compresse rivestite con film con medicinali che sono inibitori di questi trasportatori proteici puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con EXORTA compresse rivestite con film e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani. EXORTA compresse rivestite con film e' controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l'esatto meccanismo dell'interazione, l'uso concomitante degli inibitori delle proteasi puo' aumentare fortemente l'esposizione a rosuvastatina. Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) e' stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell'AUC e della C max di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di EXORTA compresserivestite con film e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi puo' essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di EXORTA compresse rivestite con film sulla base dell'aumento previsto dell'esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti:l'uso concomitante di EXORTA compresse rivestite con film e gemfibroz il ha provocato un aumento di 2 volte della C max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perche' possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L'uso concomitante della dose da 40 mg con un fibrato e' controindicato (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la d ose da 5 mg. Ezetimibe: l'uso concomitante di EXORTA compresse rivestite con film 10 mg ed ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento di 1,2 volte dell'AUC di rosuvastatina nei soggetti ipercolesterolemici. Un'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra EXORTA compresse rivestite con film ed ezetimibe, non puo' essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporaneadi EXORTA compresse rivestite con film e di una sospensione di antiac idi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo EXORTA compresse rivestite con film. La rilevanza clinica di tale interazione non e' stata studiata. Eritromicina:l'uso concomitante di EXORTA compresse rivestite con film e di eritro micina ha causato una diminuzione dell'AUC di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C max del 30%. Tale interazione puo' essere causata dall'aumento della motilita' intestinale provocata dall'eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non e' ne' un inibitore ne' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non e' un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina: quando e' necessario somministrare contemporaneamente EXORTA compresse rivestite con film con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, le dosi di EXORTA compresse rivestite con film devono essere adattate. Iniziare con una dose giornaliera di rosuvastatina da 5 mg se il previsto aumento dell'esposizione (AUC) e' approssimativamente di 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di EXORTA compresse rivestite con film deve essere adeguata in modo che l'esposizione attesa di rosuvastatina non superi quella che si avrebbe verosimilmente con una dose da 40 mg al giorno di rosuvastatina assunta senza medicinali potenzialmente interagenti, ad esempio una dose da 20 mg di EXORTA compresse rivestite con film con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose da 10 mg di EXORTA compresse rivestite con film con l'associazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Se si osserva che il medicinaleaumenta l'AUC di rosuvastatina meno di 2 volte, non e' necessario rid urre la dose iniziale, ma e'necessaria cautela se si aumenta la dose di Exorta al di sopra dei 20 mg.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse segnalate con EXORTA compresse rivestite con film sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con EXORTA compresse rivestite con film ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. Elenco delle reazioni avverse: riporta il profilo delle reazioni avverse per la rosuvastatina, sulla base dei dati provenienti da studi clinici eda un'ampia esperienza post-marketing. Le reazioni avverse elencate s otto sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per organi e sistemi (SOC). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione MedDRA: comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); moltoraro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sul la base dei dati disponibili). Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Patologiedel sistema emolinfopoietico. Raro: trombocitopenia. Disturbi del sis tema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilit? incluso angioedema. Patologie endocrine. Comune: diabete mellito1. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervosa. Comune: cefalea, capogiri; molto raro: polineuropatia, perdita di memoria; non nota:neuropatia periferica, disturbi del sonno (compresi insonnia e incubi ). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse,dispnea. Patologie gastrointestinali. Stipsi, nausea, dolore addomina le; raro: pancreatite; non nota: diarrea. Patologie epatobiliari. Raro: aumento delle transaminasi epatiche; molto raro: ittero, epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; non nota: sindrome di stevens-johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (dress). Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Mialgia; rar o: miopatia (compresa miosite), rabdomiolisi, sindrome simil-lupoide, lacerazione muscolare; molto raro: artralgia; non nota: patologie dei tendini, a volte complicate da rottura, miopatia necrotizzante immunomediata. Patologie renali e urinarie. Molto raro: ematuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Astenia. Non nota: edema. ^1 la frequenza dipende dalla presenza oassenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno >= 5,6 mmol/l, bmi >30 kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con EXORTA compresse rivestite con film e' stata riscontrata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con il dipstick test. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre e' stato riscontrato in meno dell'1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 e20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore au mento nel passaggio da assenza o tracce a + e' stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisceo scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall'anali si dei dati provenienti da studi clinici o dall'esperienza post-marketing non e' stato identificato alcun nesso di causalita' tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria e' stata osservata in pazienti trattati con EXORTA compresse rivestite con film e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi e' basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con EXORTA compresse rivestite con film, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico dellamuscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, r aramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK e' stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di elevati livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori della HMGCoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina e' stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi questo era lieve, asintomatico e transitorio. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti eventi avversi: Disfunzioni sessuali. Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedereparagrafo 4.4) La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell'aumento delle transaminasi epatiche) e' piu' elevata con la dose da 40 mg. Popolazione pediatrica: incrementi di creatinchinasi > 10 volte il limitesuperiore di normalita' e sintomi muscolari in seguito ad attivita' f isica o aumento dell'attivita' fisica sono stati osservati piu' frequentemente in uno studio clinico della durata di 52 settimane condotto in bambini ed adolescenti rispetto a quanto osservato negli adulti (vedere paragrafo 4.4). Su altri aspetti, il profilo di sicurezza di rosuvastatina e' stato simile nei bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitar i e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

EXORTA compresse rivestite con film e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne in eta' fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull'animale hanno fornito prove di limitata tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con questoprodotto risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere i mmediatamente sospeso. Rosuvastatina e' escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull'escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).