EZATEROS*28CPR 10MG+10MG

EZATEROS COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

EZATEROS 5 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 243,89 mg. EZATEROS 10 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 238,69 mg EZATEROS 20 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 228,29 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina tipo 102, cellulosa microcristallina tipo 101, croscaramellosa sodica, crospovidone, povidone, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Trattamento dell'ipercolesterolemia: EZATEROS e' indicato come aggiunta alla dieta per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria, e come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati. EZATEROS e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come terapia sostitutiva in pazienti con malattia coronarica (CHD) e storia di sindrome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

EZATEROS compresse e' controindicato: in pazienti con ipersensibilita'ai principi attivi rosuvastatina ed ezetimibe o ad uno qualsiasi degl i eccipienti elencati al paragrafo 6.1; in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalita' (ULN); in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); in pazienti con miopatia; in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in eta' fertile che non usano idonee misure contraccettive. (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

POSOLOGIA

Posologia. EZATEROS e' indicato in pazienti adulti la cui ipercolesterolemia e' adeguatamente controllata con preparazioni monocomponenti somministrate separatamente alla stessa dose della combinazione raccomandata. Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica appropriata, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. EZATEROS compresse non e' adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Un aggiustamento della dose puo' essere effettuato dopo 4 settimane di terapia, laddove necessario. La dose giornaliera raccomandata e' di una compressa al giorno assunta con o senza cibo. EZATEROS non e' indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina. Deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di EZATEROS nei soggetti di eta' inferiore a 18 anni non e' stata ancora stabilita. I datial momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia . Anziani: nei pazienti con eta' superiore a 70 anni, la dose inizialeraccomandata e' di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L'in izio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deveessere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale: non e' necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderato. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. La combinazione a dosaggio fisso none' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dos e. L'uso di EZATEROS in pazienti con danno renale grave e' controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Dosaggio in pazienticon compromissione della funzionalita' epatica: non e' richiesto alcu n aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con EZATEROS non e'raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (puntegg io Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child-Pugh superiore a 9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). EZATEROS e' controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia: un'aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina e' stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). In questi pazienti la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. L'associazione a dosaggio fisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. Polimorfismi genetici: e' noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, e' raccomandata una dose giornaliera piu' bassa di EZATEROS. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia e' di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dosaggio fisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati periniziare il trattamento o per modificare la dose. Terapia concomitant e: la rosuvastatina e' un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) e' maggiore quando EZATEROS viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine trasportatrici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con EZATEROS. In situazioni incui la co-somministrazione di questi medicinali con EZATEROS e' inevi tabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati conattenzione (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione: per uso orale. EZATEROS compresse deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, a stomaco vuoto o pieno. La compressa deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolaredi conservazione.

AVVERTENZE

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post-marketing. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di questa patologia. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatinchinasi, ezetimibe, statina e qualunque agente conosciuto per essere associato con alti rischi di rabdomiolisi, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque doloremuscolare inspiegato, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4. 8). Dosaggio della creatinchinasi: il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attivita' fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l'interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN, oltre 5 volte il limite superiore alla norma), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Qualora tale test confermasse un valore basale di CK > 5xULN il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento: come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi EZATEROS deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: danno renale; ipotiroidismo; storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; storia pregressa di tossicita' muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool; eta' > 70 anni; casi in cui si puo' verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2); uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficioed e' raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono s ignificativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento: si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK.Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono <= 5xULN). Nei pazienti asintomatici non e' necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata ( Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l'interruzione deltrattamento con statine. La somministrazione contemporanea di rosuvas tatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insiemea derivati dell'acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, ac ido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si e' registrato un aumento dell'incidenza di miositee di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando vien e somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di EZATEROS e gemfibrozil non e' raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livellilipidici, ottenibile con l'uso combinato di EZATEROS con fibrati o ni acina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. EZATEROS non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato: in studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 volte il limite superiore dellanorma [ULN]). Si raccomanda di eseguire un test di funzionalita' epat ica 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggioreil normale limite superiore. Nei pazienti con ipercolesterolemia seco ndaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con EZATEROS.EZATEROS non e' raccomandato nei pazienti con moderata o grave insuff icienza epatica in quanto gli effetti dell'aumento dell'esposizione adezetimibe non sono noti (vedere paragrafo 5.2). Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, e' stata osservata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delleurine e che nella maggior parte dei casi e' stata transitoria e inter mittente. La proteinuria non e' risultata predittiva di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). Acido fusidico: EZATEROS compresse non deve essere somministrato insieme a formulazioni sistemiche a base di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico e' considerato essenziale, il trattamento con le statine deve esseresospeso durante la durata del trattamento con acido fusidico. Sono st ati segnalati casi di rabdomiolisi (alcuni fatali) in pazienti che hanno ricevuto una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilita'. La terapia con statine puo' essere reintrodotta sette giornidopo l'ultima dose di acido fusidico.

INTERAZIONI

Controindicazioni. Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3). EZATEROS e' controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non haavuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. In uno studio su otto pazienti post- trapianto renale con clearance della cr eatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata solo con ezetimibe. In uno studiodifferente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione all'ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi su 12 individui sani la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singoladi 100 mg di ciclosporina al settimo giorno ha dato luogo ad un aumen to medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso trauna diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto ad una dose s ingola di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non e' stato condotto uno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l'esatto meccanismo dell'interazione, l'uso concomitante degli inibitori delle proteasi puo' aumentare fortemente l'esposizione a rosuvastatina. Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) e' stata associata con un aumen to approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell'AUC e della C max di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi puo'essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggi ustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell'aumento previstodell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4). L'as sociazione non e' adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina e' un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di EZATEROS con medicinali che sono inibitori di queste proteine di trasporto puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti: l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perche' possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di malattie della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente). La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non e' stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenesi associato all'uso terapeutico di ezetimibe non puo' essere escluso. Acido Fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) e' ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico e' necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Altre interazioni. Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. Larilevanza clinica di tale interazione non e' stata studiata. La sommi nistrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Eritromicina: l'uso concomitante dirosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell'AUC0- t di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C max del 30%. Taleinterazione puo' essere causata dall'aumento della motilita' intestin ale provocata dall'eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatinanon e' ne' un inibitore ne' un induttore degli isoenzimi del citocrom o P450.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studiclinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastat ina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe come monoterapia a 2.396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo e' risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi e' stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Secondo i dati disponibili 1.200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse piu' frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemiasono l'incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointesti nali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia non puo' essere esclusa l'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e l'ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune >=1/100,<1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: trombocitopenia^2. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilit?, incluso angioedema^2. Patologie endocrine. Comune: diabete mellito^1,2. Disturbidel metabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell'appe tito^3. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione^2,5. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa^2,4, vertigini^2; non comune: parestesia^4; molto raro: polineuropatia^2, perdita di memoria^2; non nota: neuropatia periferica^2, disturbi del sonno (compresi insonnia ed incubi)^2. Patologie vascolari. Non comune: vampate di calore^3, ipertensione^3. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse^3; non nota: dispnea^2,5. Patologie gastrointestinali. Comune: costipazione^2, nausea^2, dolore addominale^3, diarrea^3, flatulenza^3; non comune: dispepsia^3, malattia da reflusso gastroesofageo^3,nausea^3, secchezza delle fauci^4, gastrite^4; raro: pancreatite^2. P atologie epatobiliari. Raro: aumento delle transaminasi epatiche^2; molto raro: ittero^2, epatite^2; non nota: colelitiasi^5, colecistite^5.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito^ 2,4, eruzione cutanea^2,4, orticaria^2,4; non nota: sindrome di stevens-johnson^2, eritema multiforme^5, reazione da farmaco con eosinofiliae sintomi sistemici (dress). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia^2,4; non comune: artralgia^ 3, spasmi muscolari^3, dolore al collo^3, mal di schiena^4, debolezza muscolare^4, dolore alle estremit?^4; raro: miopatia (compresa miosite)^2, rabdomiolisi^2, sindrome simil-lupoide, lacerazione muscolare; non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata^2, disturbi tendinei, a volte complicati da rottura^2. Patologie renali e urinarie. Molto raro: ematuria^2. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia^2. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: astenia^2, affaticamento^3; noncomune: dolore toracico^3, dolore^3, astenia^4, edema periferico^4. E sami diagnostici. Comune: incremento della alt e/o della ast^4; non comune: incremento della cpk ematica^3, incremento della gamma-glutamiltransfe-rasi^3, test di funzionalit? epatica anomala^3. ^1 La frequenzadipendera' dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno >= 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi , storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ^2 Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e l'esperienza post-marketing. ^3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore del placebo (N=1159). ^4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un'incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). ^5 Ulteriori reazioni avverse dell'ezetimibe, riportate nell'esperienza post-marketing. Dal momento che tali reazioni avverse sono state segnalate inmodo spontaneo, le loro frequenze reali non sono note e non possono e ssere valutate. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti avversi effetti indesiderati: disfunzioni sessuali. Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene : in pazienti trattati con rosuvastatina e' stata riscontrata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre e' stato riscontrato in meno dell'1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 mg e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + e' stato osservato con la dose di 20 mg. Nellamaggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontane amente con il proseguire della terapia. Dall'analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall'esperienza post-marketing non e' stato identificato alcun nesso di causalita' tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria e' stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi e' basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica : nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi edin particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a caric o della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK e' stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

EZATEROS e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne in eta' fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Gravidanza. Rosuvastatina: dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull'animale hanno fornito prove limitate di tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con EZATEROS risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3) Allattamento. Rosuvastatina. Rosuvastatina e' escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull'escrezione del rosuvastatina nel latte maternoumano (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: studi sui ratti hanno mostra to che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se ezetimibe e' escreto nel latte materno. Fertilita': non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti dell'ezetimibe sulla fertilita' umana. L'ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilita' nei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).