EZETIMIBE ATORV DOC*30CPS10+20

EZETIMIBE E ATORVASTATINA DOC 10 MG CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi inassociazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/10 mg capsule rigide: ogni capsularigida contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di atorvastatina (come ato rvastatina calcio triidrato). Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/20 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 10 mg di ezetimibe e 20mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/40 mg capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di atorvastatina (come atorvastatinacalcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: ogni capsula di Ez etimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/10 mg contiene 13 mg di saccarosio. Ogni capsula di Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/20 mg contiene 26 mg di saccarosio: ogni capsula di Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/40 mg contiene 51,5 mg di saccarosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo: carbonato di calcio (E170), idrossipropilcellulosa (E463), polisorbato 80 (E433), croscarmellosa sodica (E468), zucchero sfere, talco (E553B), mannitolo (E421), cellulosa microcristallina (E460(i)), idrossi propil cellulosa a bassa sostituzione (E463), povidone (E1201), sodio laurilsolfato (E487), magnesio stearato (E572). Rivestimento della capsula. Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/10 mg capsule rigide. Testa: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), gelatina (E441); corpo: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), gelatina (E441). Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/20 mg capsule rigide. Testa: titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172), gelatina (E441); corpo: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), gelatina (E441). Ezetimibe e Atorvastatina Doc 10 mg/40 mg capsule rigide. Testa: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), gelatina (E441); corpo: titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), gelatina (E441).

ECCIPIENTI

Ezetimibe e Atorvastatina Doc capsule rigide sono indicate in aggiuntaalla dieta come terapia sostitutiva per il trattamento degli adulti c on ipercolesterolemia primaria, inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista), gia' controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente conlo stesso dosaggio dell'associazione a dose fissa, ma come medicinali diversi.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ezetimibe e Atorvastatina Doc e' controindicato: in pazienti con ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. In pazienti con epatopatia attiva o con persistenti innalzamenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche,eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN); durante l a gravidanza e l'allattamento, e nelle donne in eta' fertile che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6); in pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

POSOLOGIA

Posologia. Ezetimibe e Atorvastatina Doc e' indicata in pazienti adulti in cui l'ipercolesterolemia e' adeguatamente controllata con medicinali monocomponenti somministrati separatamente alla stessa dose della combinazione raccomandata. Il paziente deve seguire un adeguato regimedietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel c orso del trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Doc. La dose giornaliera raccomandata e' una capsula a quel dato dosaggio con o senza cibo. Ezetimibe e Atorvastatina Doc non e' adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con i monocomponenti e solo dopo aver stabilito la giusta dose e' possibile il passaggio all'associazione con dose fissa del dosaggio appropriato. Co-somministrazione con i sequestranti degli acidi biliari: Ezetimibe e Atorvastatina Doc deve essereassunto >=2 ore prima o >=4 ore dopo la somministrazione di un seques trante degli acidi biliari. Co-somministrazione con altri medicinali: nei pazienti che assumono, in concomitanza con atorvastatina, gli agenti antivirali per l'epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per laprofilassi dell'infezione da citomegalovirus, la dose di atorvastatin a non deve superare i 20mg/die (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). L'uso di atorvastatina non e' raccomandato nei pazienti che assumono letermovirco-somministrato con ciclosporina (vedi paragrafo 4.4.e 4.5). Anziani Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Ezetimibe e Atorvastatina Doc nei bambini e adolescenti di eta'inferiore ai 18 anni non sono state stabilite (vedi paragrafo 5.1). N on ci sono dati disponibili. Compromissione epatica: Ezetimibe e Atorvastatina Doc non e' raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child Pugh >7, vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Ezetimibe e Atorvastatina Doc e' controindicato nei pazienti con epatopatiaattiva (vedi paragrafo 4.3). Compromissione renale: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione: per uso orale. Ezetimibe e Atorvastatina Doc puo' essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperature inferiori ai 30 gradi C nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con Ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, la rabdomiolisi e' stata segnalata molto raramente in monoterapia con ezetimibe e molto raramentecon l'aggiunta di ezetimibe usato in associazione con altri agenti no ti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Atorvastatina Doc contiene atorvastatina. Atorvastatina, analogamente ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, puo' in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale. Prima del trattamento: Ezetimibe e Atorvastatina Doc deveessere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti al la rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell'inizio del trattamento nei casi seguenti: compromissione renale, ipotiroidismo, anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari,anamnesi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato, anamne si di epatopatia e/o consumo di quantita' rilevanti di alcol, nell'anziano (eta' superiore a 70 anni), la necessita' di tale misurazione deve essere valutata, in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi, situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). Nei casi suddetti, il rischio del trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e il monitoraggio clinico e' raccomandato. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione dei livelli di creatina fosfochinasi I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevate al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Durante il trattamento - I pazienti devono essere invitati a segnalare tempestivamente dolore, crampi o debolezza muscolare, in particolare se accompagnati damalessere o febbre. - Se durante il trattamento con Ezetimibe e Atorv astatina Doc il paziente riferisce la comparsa di tali sintomi occorremisurare i livelli di CPK. In caso di livelli significativamente elev ati di CPK (> 5 volte il LSN) il trattamento deve essere interrotto. -L'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anch e se i valori di CPK rimangono <= 5 volte il LSN. - Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CPK tornano alla normalita' si puo' prendere in considerazione la reintroduzione di atorvastatina o di un altromedicinale a base di statina, alla dose piu' bassa e sotto stretto mo nitoraggio. - La somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Doc deve essere interrotta qualora si verifichi un aumento clinicamente significativo dei livelli di CPK (> 10 volte il LSN), o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta. - Vi sono state segnalazioni molte raredi miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il tra ttamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da persistente debolezza muscolare prossimale e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine, la positivita' agli anticorpi anti-HMG CoA reduttasi e ilmiglioramento con agenti immunosoppressivi. Il trattamento concomitan te con altri medicinali A causa della presenza del componente atorvastatina in Ezetimibe e Atorvastatina Doc, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando Ezetimibe e Atorvastatina Doc viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia puo' inoltre aumentarecon l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fib rico, di antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (per esempio, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), di eritromicina, niacina o ezetimibe. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l'impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali (vedere paragrafo 4.8) Nei casi in cui laco- somministrazione di questi medicinali con Ezetimibe e Atorvastati na Doc sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di Ezetimibee Atorvastatina Doc piu' bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano util izzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l'impiego di una dose iniziale di Ezetimibe e Atorvastatina Doc piu' bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni diacido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dalla interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acidofusidico per via sistemica e' considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamentocon acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compr esi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa disintomi di debolezza, dolore o dolorabilita' muscolare. La terapia co n statina puo' essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche: l'atorvastatina, un componente dell'Ezetimibe e Atorvastatina Doc viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed e' un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3(OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L'atorvastatina e' anche identificata come substrato dei trasportator i di efflusso glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che puo' limitare l'assorbimento intestinale e la clearance biliare dell'atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto puo' determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio puo' aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe e Atorvastatina Doc con altri medicinali suscettibili di indurre miopatia, come i derivati dell'acidofibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinet iche. Ezetimibe e Atorvastatina Doc: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Effetti di altri medicinali su Ezetimibe e Atorvastatina Doc. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina : la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l'area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Ezetimibe e Atorvastatina Doc alla colestiramina puo' essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3.4 volte (intervallo da 2.3 a 7.9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe soltanto (n=17). Inun differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con i nsufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione a ezetimibe totale 12 voltesuperiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezeti mibe soltanto. In uno studio crossover a due periodi, condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%), rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con ezetimibe nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate neipazienti trattati con Ezetimibe e Atorvastatina Doc e ciclosporina (v edere paragrafo 4.4). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha modestamente aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe (rispettivamente di circa 1.5 e 1.7 volte). Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Atorvastatina Doc con fibrati non e' raccomandata. Atorvastatina. Inibitori di CYP3A4: e'stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un notev ole innalzamento delle concentrazioni di atorvastatina. La co- somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 [ad es., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell'HCV (ad es., elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc.] deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non puo' essere evitata occorre valutare l'impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente. La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4(ad es., eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) puo' indur re un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. Quando eritromicina viene utilizzata in associazione con statine e' stato osservato un maggior rischio di miopatia. Non sono stati condotti studidi interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Amiodarone e verapamil sono entrambi noti per il loro effetto inibitorio sull'attivita' di CYP3A4 e la co-somministrazionecon atorvastatina puo' portare a un'esposizione aumentata ad atorvast atina. E' pertanto necessario considerare l'impiego di una dose massima di atorvastatina inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un opportuno monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento o successivamente all'aggiustamento della dose dell'inibitore. Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) puo' determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischiodi miopatia; pertanto, si deve prendere in considerazione un aggiusta mento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1.9 volte; pertanto, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Doc non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es., efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) puo' portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. La somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina per la sicurezza e' stata valutata in piu'di 2.400 pazienti in 7 studi clinici. Elenco delle reazioni avverse. Le frequenze sono classificate come: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100 a <1/10), non comune (>=1/1.000 a <1/100), raro (>=1/10.000 a <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Comune: nasofaringite^1. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: trombocitopenia^1; non noto: trombocitopenia^2. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni allergiche^1; molto raro: anafilassi^1; non noto: ipersensibilita', incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema^2. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iperglicemia^1; non comune: ipoglicemia^1, aumento di peso^1, anoressia^1, diminuzione dell'appetito^2. Disturbi psichiatrici. Non comune: incubi^1, insonnia^1; non noto: depressione^2. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea^1,2; non comune: capogiro^1, parestesia^1,2, ipoestesia^1, disgeusia^1, amnesia^1; raro: neuropatia periferica^1; non noto: capogiro^2. Patologie dell'occhio. Non comune: visione offuscata^1; raro: disturbi visivi^1. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: tinnito^1; molto raro: perdita dell'udito^1. Patologie vascolari. Non comune: vampate di calore^2, ipertensione^2. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dolore faringolaringeo^1, epistassi^1; non comune: tosse^2; non noto: dispnea^2. Patologie gastrointestinali. Comune: stipsi^1, flatulenza^1,2, dispepsia^1, nausea^1, diarrea^1,2, dolore addominale^2; non comune: vomito^1, dolore nella parte inferiore nella parte superiore dell'addome^1, eruttazione^1, pancreatite^1, dispepsia^2, malattia da reflusso gastroesofageo^2, nausea^2, bocca secca^2, gastrite^2; non noto: pancreatite^2, stipsi^2. Patologie epatobiliari. Non comune: epatite^1; raro: colestasi^1; molto raro: insufficienza epatica^1; non noto: epatite^2, colelitiasi^2, colecistite^2. Patologia della cute e del tessuto sottocutaneo.Non comune: orticaria^1,2, prurito^1,2, eruzione cutanea^1,2, alopeci a^1; raro: edema angioneurotico^1, dermatite bollosa incluso eritema multiforme, sindrome di stevens- johnson e necrolisi epidermica tossica^1; non noto: eritema multiforme^2. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia^1,2, artralgia^1, dolore a un arto^1, spasmi muscolari^1, gonfiore articolare^1, dolore dorsale^1; non comune: dolore al collo^1,2, affaticamento muscolare^1,2, artralgia^2, spasmi muscolari^2, dolore dorsale^2, dolore a un arto^2;raro: miopatia^1, miosite^1, rabdomiolisi^1, rottura muscolare^1, ten dinopatia talvolta complicata da rottura^1; molto raro: sindrome simil-lupus^1; non noto: miopatia necrotizzante immuno-mediata^1, miopatia/rabdomiolisi^2 (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia^1. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento^2; non comune: malessere^1, astenia^1,2, dolore toracico^1,2, edema periferico^1,2, affaticamento^1, piressia^1. Esami diagnostici. Comune: alterazioni nelle prove di funzionalita' epatica^1, aumento della creatinchinasi ematica^1, aumento di alt e/o ast^2; non comune: presenza di globuli bianchi nelle urine^1, aumento della creatinchinasi ematica^2, aumento della gammaglutamil transferasi^2, alterazioni nelle prove di funzionalita' epatica^2. ^1 Segnalati con atorvastatina. ^2Reazioni avverse osservate negli studi clinici con ezetimibe (in mono terapia o co-somministrata con una statina) o segnalate a seguito dell'ultilizzo post marketing con ezetimibe somministrata da sola o con una statina. Le reazioni avverse sono state osservate nei pazienti trattati con ezetimibe (n=2396) e ad una incidenza piu' elevata rispetto alplacebo (n=1159) o nei pazienti trattati con ezetimibe co-somministra ta con una statina (n=11.308) e con una incidenza piu' elevata rispetto alla statina somministrata da sola (n=9361). Le reazioni avverse post marketing derivano da segnalazioni relative a ezetimibe somministrata da sola o con una statina. I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4); diabete mellito: la frequenza dipendera' dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno >= 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m^2, aumento dei trigliceridi,anamnesi di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospet te. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permetteun monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinal e. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile: le donne in eta' fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza: Ezetimibe e Atorvastatina Doc e' controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Ezetimibe e Atorvastatina Doc durante la gravidanza. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi condotti su animali, riguardanti l'uso di ezetimibe in monoterapia, non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Atorvastatina: la sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina puo' ridurre i livelli fetali di mevalonato che e' il precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e, normalmente, l'interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi atorvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, chestanno pianificando una gravidanza o sospettino uno stato di gravidan za. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della gravidanza o finche' non e' stato confermato che la donna non e' in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: Ezetimibe e Atorvastatina Doc e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: studi sui ratti hanno dimostratoche ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se ezetimibe e' es creto nel latte umano. Atorvastatina: non e' noto se atorvastatina o isuoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentra zioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte (vedere paragrafo 5.3). Fertilita': non sono disponibili dati clinici sull'effetto di Ezetimibe e Atorvastatina Doc sulla fertilita' umana. In studi su animali, ezetimibe o atorvastatina non hanno prodotto alcun effetto sulla fertilita' maschile e femminile.