EZETIMIBE SIM ALM*30CPR 10+10

EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti: ciascuna compressa da 10 mg/10 mg contiene 51,631 mg di lattosio monoidrato, ciascuna compressa da 10 mg/20 mg contiene 113,262 mg di lattosio monoidrato, ciascuna compressa da 10 mg/40 mg contiene 236,524 mg di lattosio monoidrato. Per l'elencocompleto degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa, microcristallina, acido Ascorbico, acido citricoanidro, idrossianisolo butilato, propile gallato, magnesio stearato. Miscela di colorante, PB-220001 di colore giallo contenente: lattosio monoidrato, ferro ossido giallo(E172), ferro ossido rosso(E172), ferroossido nero(E172).

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari: EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS e' indicato per la riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti con malattia coronarica (CHD) ed una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), sia precedentemente trattata con una statina o meno. Ipercolesterolemia: EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto diassociazione: pazienti non adeguatamente controllati con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote). EZETIMIBE E SIMVASTATINAALMUS e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa5 volte o piu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, v oriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IpercolesterolemiaFamiliare omozigote (IF omozigote), somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS> 10/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. Tutti i dosaggi potrebbero non essere disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta chei benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente.La dose di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS deve essere individualizzat a sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con Malattia coronarica e storia di SCA: in uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), ladose iniziale era di 10/40 mg alla sera, una volta al giorno. La dose di 10/80 mg e' raccomandata solamente quando i benefici attesi sono s uperiori ai rischi potenziali. Ipercolesterolemia familiare omozigote:la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia f amiliare omozigote e' di 10 mg/40 mg/die di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandato soltanto quandoi benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS, la dose di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali La somministrazione di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS deve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti che contengono elbasvir o grazoprevir in concomitanza a EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS, la dose di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die) in concomitanza a EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS, la dose di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pa zienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti(dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomanda ta e' di 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini <10 anni: EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nessuna modificazionedella dose e' necessaria in pazienti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerularestimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di EZETIMIBE E SIMV ASTATINA ALMUS e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS va somministrato per via orale. EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte illimite superiore alla norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte c ome rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitoratie alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio cli nico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento condosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con EZETIMIBE E SIMVASTATI NA ALMUS 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco- farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali" ed i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). In uno studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Duranteun follow-up mediano di 6.0 anni, l'incidenza della miopatia e' stata dello 0.2% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastat ina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK>=10 volte il LSN o in due osservazioni consecutive CK>=5 e <10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0.1% per l'ezetimibe/simvastatina e dello 0.2%per la simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debo lezza o dolore muscolare inspiegabile con valori di CK>=10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >=5 volte il LSN e <10 volte il LSN indue osservazioni consecutive con evidenza di danno renale o valori di CK>=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8. ). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620) (follow-up medianodi 4.9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0.2% per ezetimibe/sim vastatina e 0.1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8.). In uno studioclinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolar e sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i p azienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS a pazienti asiaticie si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funz ionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC)trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia en tro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C(CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipi zzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mgdi simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG -CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di e rbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazionisulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per otten ere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALMUS con i fibrati non e'raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassu nti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo